[发明专利]氢化吡啶衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氢化吡啶衍生物及其制备方法。

背景技术

普拉格雷(prasugrel)是由日本第一制药三共株式会社和美国礼来公司共同研发的新一代抗血栓药物，商品名为Effient。该药物于2009年2月获欧盟委员会批准，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准，并于2009年4月8日在英国和德国上市。2009年8月获美国FDA批准并在美国上市，用于治疗血栓栓塞以及冠状动脉疾病。普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，如式Ⅴ所示。

原研企业在研究普拉格雷制剂的质量标准时，提出了其原料药中可能会出现如式Ⅰ所示的一系列氢化吡啶衍生物的杂质。在对杂质要求越来越严格的现阶段，其它制药企业在做相应质量研究的时候，也相应的对上述一系列杂质进行了研究。

众所周知，杂质研究的首要问题就是需要有相应的杂质对照品。而目前尚未见到有相关文献和专利报道上述杂质（特别是高纯度的上述杂质）的制备方法。因此，开发一种制备高纯度的上述一系列氢化吡啶衍生物的方法是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种氢化吡啶衍生物及其制备方法，该方法可以制备多种高纯度的氢化吡啶衍生物。

为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：

一种氢化吡啶衍生物的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物具有式I的结构式，所述的制备方法包括以下步骤：

a、化合物1通过格氏反应制备化合物2；

b、化合物2通过溴代反应制备得化合物3；

溴代反应中选用溴代试剂，所述的溴代试剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺（以下简称：NBS）或三溴化苯基三甲铵（以下简称PTT），优选NBS或PTT；溴代反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选甲醇、乙醇或四氢呋喃；溴代反应中的催化剂为对甲苯磺酸或其一水合物（以下简称PTSA）、偶氮二异丁氰中的一种或几种，优选PTSA；

c、化合物3与化合物4缩合反应，制得化合物5；

d、化合物5通过乙酰化，即得到式I的氢化吡啶衍生物；

其中X为Cl或Br，R1为H或F，R₂为H或F，且R₁与R₂不同时为F；HA=盐酸、氢溴酸或者对甲苯磺酸。

所述的氢化吡啶衍生物具有式I的结构式其中R₁为H或F，R₂为H或F，且R₁与R₂不同时为F。

本申请中涉及的氢化吡啶衍生物可以为式II、III、IV的结构式。

进一步的技术方案是：所述的步骤a的格氏反应中是在有机溶剂中反应，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃和乙醚，更优选乙醚；格氏反应中加入镁，所述的镁为镁条、镁粉或镁屑，优选镁粉。

进一步的技术方案是：所述的化合物1、镁、环丙基腈的摩尔比为1：1：1～1：1.5：1.5，优选1：1.2：1.2；化合物1与有机溶剂的质量-体积比为1：5～1：15，优选1：9～1：12。

进一步的技术方案是：步骤a中滴加有机溶剂时反应温度为-10℃～20℃，滴加完有机溶剂后的反应温度为10℃～30℃，有机溶剂滴加完毕后的反应时间为4～10小时。优选的是滴加有机溶剂时反应温度为0～10℃，滴加完有机溶剂后的反应温度为20～25℃，有机溶剂滴加完毕后的反应时间为6～8小时。

进一步的技术方案是：步骤b中化合物2与溴代试剂摩尔比为1：0.8～1：1.5，优选1：1～1：1.2；化合物2与溶剂的质量-体积比为1:3～1:8，优选1:5；化合物2与催化剂质量比为1:0.05～1:0.3，优选1:0.1。

进一步的技术方案是：步骤b所述的溴代反应的反应温度为40℃～65℃（其中超过溶剂回流温度的为回流温度），优选45～60℃，更优选50～55℃；反应时间为2～6小时，优选3～5小时。