[发明专利]甾族化合物

说明书

本申请是申请日为2008年5月20日，申请号为200810127741.0，发明名称为“甾族化合物(原发明名称为“新的甾族化合物”，后改为“甾族化合物”)的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及作用于γ-氨基丁酸受体—氯离子载体(GABAA-R)复合物的一种新的甾族化合物，所述化合物可以用于治疗与GABA和GABA-甾族化合物有关的和/或甾族化合物引起的中枢神经系统(CNS)障碍。

发明背景

甾族化合物激素孕烯醇酮，孕酮的代谢物；作为孕(甾)烷醇酮，以及睾酮，雄烯二酮和脱氢表雄酮的代谢物为人们所知的去氧皮质酮，可的松和氢化可的松，均已成为各种研究的对象，并且至少部分阐明了它们在哺乳动物神经信号系统中的作用。由于该领域的化合物命名法不同于其它领域，因此本申请的化合物全部使用IUPAC命名法。引起CNS病症和功能障碍的甾族化合物代谢物以及本申请所关注的甾族化合物具有同样的结构特点，它们包含一个3α-羟基，一个5α或者5β孕烷母核，和一个位于17，20或者21位的酮基或者羟基。这些3α-羟基-5α/β-甾族化合物作用于γ-氨基丁酸受体—氯离子载体(GABA_A-R)复合物，因而被命名为GABA-甾族化合物。表I给出了所述甾族化合物的例子：

表1.3α-羟基-5α/β-孕烷或-雄烷类化合物的命名

*CAS登记号未找到

例子中提及的所有化合物并未在现有技术中公开，因此是新的发明。U.S.5,232,917(Bolger等人)和U.S.5,925,630：5,939,545；6,143,736：6,277,838，(Upasani等人)公开了许多3α-羟基甾族化合物和一些3β-甾族化合物。本发明的所有化合物并未在先公开。这些专利涉及GABA-A受体的竞争性调节。也就是说，上述专利侧重于3α-羟基-甾族化合物以及它们的苯并二氮卓样作用。所有作为GABA-A受体调节剂的甾族化合物均具有3α-羟基结构。

WO 99/4593 1公开了3β-OH-5α-孕烷-20-酮这一甾族化合物的拮抗作用，但是并未公开本申请所提及的化合物。WO 03/059357(等人)公开了几个3β-羟基甾族化合物和它们对GABA-A受体的拮抗作用，但也没有公开本申请所涉及的化合物。

Wang等人(Wang M.D.，和Landgren S.(2000)，四氢孕酮和孕烷醇酮对由海马CA1区锥体细胞体外诱发的群蜂电位的拮抗作用可以被表异孕烷醇酮选择性阻断(The inhibitory effects of allopregnanolone and pregnanolone on the population spike,evoked in therat hippocampal CAl stratum pyramidale in vitro,can be blocked selectively by epiallopregnanolone)Acta Physiol Scand 169，333-341和Wang M，He Y，Eisenman LN，Fields C，Zeng CM，Mathews J等，3β-羟基孕甾族化合物作为孕烯醇酮硫酸酯样GABA(A)受体拮抗剂(3beta-hydroxypregnane steroid are pregnenolone sulfate-like GABA(A)receptor antagonists)J Neurosci 2002；22(9)：3366-75)公开了3β-OH-5α-孕烷-20-酮以及其它3β-OH-5α/β-孕烷类甾族化合物的拮抗作用。其它一些论文记载了3β-OH-5α/β-孕烷甾族化合物和硫酸酯甾族化合物的剂量依赖性拮抗作用。然而上述论文并未提及本发明的化合物。

Covey和Jiang的美国专利US2004/0242549公开了许多甾族化合物，但是并未提及本发明的化合物。