[发明专利]一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成方法设计及原料药和中间体制备技术领域，具体涉及2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的制备工艺。 

背景技术

阿西马朵林是一种κ-阿片受体激动剂，是治疗肠易激综合征(IBS)的有效药物，目前正处于三期临床研究阶段。临床研究表明阿西马朵林可升高IBS患者的敏感阈值，耐受性良好，具有良好的应用前景。 

2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯(I)是阿西马朵林制备过程中必然产生的主要工艺杂质之一，其残留会严重影响终产品的质量，目前公开的文献还未见该杂质的合成报道。但为了更好地研究阿西马朵林原料药及制剂的质量情况，迫切需要获得化合物(I)的对照品，用于高效液相色谱(HPLC) 的定位检测，因此开发化合物的(I)制备方法具有非常重要的意义。 

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发明内容

本发明涉及一种较简单的制备2-(s-3-羟基吡咯烷-1-基)-s-1-苯乙基氨基甲酸酯(I)的方法，即将2-氧代 -((3s)3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯溶于非质子性溶剂，分批加入还原剂，于一定温度下，搅拌反应8-10 h得到目标化合物(I)。反应方程式如下： 

其中：R为H，C1-C3直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基等。

反应温度为0-30 ℃，优选室温反应。 

溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚、四氢呋喃(THF)等非质子溶剂或它们的混合溶剂，优选THF。 

还原剂为氢化铝锂、氢化铝等金属氢化物，优选氢化铝锂。 

具体实施方式

以下的实例在于详细说明本发明，但是不构成对本发明的限制。 

实施实例：2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸乙酯的制备。 

实施实例一 

向100 mL三口瓶中加入0.585 g(15.4 mmol)氢化铝锂和20 mL无水THF，搅拌形成悬浊液。称量2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸乙酯3.0 g(10.5 mmol)溶于30 mL THF中。冰浴条件下将2-氧代-(s-3-羟基吡咯烷-1-基)-s-1-苯乙基氨基甲酸乙酯滴加入反应瓶中，冰浴搅拌反应8 h，缓慢滴加入5 mL去离子水淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解油状物，用去离子水洗涤两次。有机相浓缩得到黄色油状物2.480 g，收率86.81%。¹H NMR(DMSO-d₆) δ 1.503-1.553(m，3H)，4.422-4.445(m，2H)，5.210-5.235(s，1H)，3.715-3.730(m，1H)，3.025-3.251(m，2H)，7.551-7.815(m，5H)。

实施实例二 

向100 mL三口瓶中加入0.959 g(25.3 mmol)氢化铝锂和30 mL无水DCM，搅拌形成悬浊液。称量2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸乙酯5.0 g(17.1 mmol)溶于30 mL 无水DCM中。冰浴条件下将2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸乙酯滴加入反应瓶中，室温搅拌反应8 h，滴加入5 mL去离子水淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解油状物，用去离子水洗涤两次。有机相浓缩得到黄色油状物3.810 g，收率80.24%。¹H NMR(DMSO-d₆) δ  1.503-1.557(m，3H)，4.426-4.451(m，2H)，5.210-5.239(s，1H)，3.718-3.730(m，1H)，3.031-3.259(m，2H)，7.554-7.824(m，5H)。

实施实例：2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸苯酯的制备 

实施实例三：