[发明专利]YAP抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种YAP抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

胶质细胞瘤是人类难治性肿瘤之一，也是中枢神经系统在肿瘤中的常见肿瘤，有33.3～58.6％的原发性脑肿瘤起源于胶质细胞，即胶质瘤。其中原发性恶性脑肿瘤中约有77％为恶性胶质瘤。目前公认的恶性胶质瘤标准治疗方案为手术切除肿瘤，替莫唑胺化疗以及放疗，但事实上由于恶性胶质瘤的特殊的病理特点和生长方式，这些临床治疗方法效果有限，一直不甚理想，恶性胶质瘤患者的中位生存期仅为确诊后的12～18个月，5年生存率不足10％。对于恶性胶质瘤来说，单纯手术切除后复发率高，因此必须经过放化疗，然而目前对于胶质细胞瘤属猴放化疗的具体方案意见并不统一，且效果不理想，患者预后不容乐观。这主要是因为血脑屏障对阻碍化疗药物充分进入肿瘤组织以及恶性胶质刘对细胞毒性药物固有的和诱导产生的耐药性。因此通过基因治疗的方法将外源性基因转染至患者肿瘤细胞来干扰肿瘤细胞的增殖或者迁移能力是一种有效的方法。其关键是找到肿瘤特异性的靶点蛋白，作为治疗的靶点，通过研制该靶点蛋白的抑制剂来达到干预胶质细胞肿瘤的目标。

由于肿瘤的发生发展是一个多基因互相调控的过程，胶质瘤的分子病理学机制研究也已从过往的单基因的研究逐渐转移到多基因的信号通路调控及其信号网络调控的研究中。YAP(Yes-associatied protein)为Yes相关蛋白，是Hippo通路的转录共激活因子，定位于人类染色体11q22，通过增强转录因子的活性促进基因表达。外界信号激活MST1/2，与调节蛋白SAV1结合后磷酸化LATS1/2、MOB，继而直接磷酸化YAP/TAZ，磷酸化后的YAP/TAZ停滞在细胞质内，转录抑制。当此信号通路被阻断或失活，未磷酸化的YAP/TAZ由细胞质转入细胞核，与TEADs、Smad、Runx1/2、p63/p73、ErbB4等转录因子结合促进基因转录。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点与不足，提供一种YAP抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：YAP抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的YAP抑制剂为降低YAP核酸或蛋白表达的化合物；

优选的，所述的YAP抑制剂为YAP-i-1或YAP-i-2所示的核酸序列。

所述的YAP-i-1为针对YAP核酸序列第1062个碱基开始的YAP-i-1 siRNA序列或YAP-i-1shRNA序列；

所述的YAP-i-1 siRNA序列如下：CCGGGATGACTCAGGAATT；

所述的YAP-i-1 shRNA序列如下：

YAP-i-1 shRNA正链：

5’-GATCCCCCCGGGATGACTCAGGAATTTTCAAGAGAAATTCCTGAGTCATCCCGGTTTTTA-3’；

YAP-i-1 shRNA反链：

5’-AGCTTAAAAACCGGGATGACTCAGGAATTTCTCTTGAAAATTCCTGAGTCATCCCGGGGG-3’；

所述的YAP-i-2为针对YAP核酸序列第930个碱基开始的YAP-i-2 siRNA序列或YAP-i-2 shRNA序列；

所述的YAP-i-2 siRNA序列如下：GGCAATACGGAATATCAAT；

所述的YAP-i-2 shRNA序列如下：

YAP-i-2 shRNA正链：

5’-GATCCCCGGCAATACGGAATATCAATTTCAAGAGAATTGATATTCCGTATTGCC TTTTTA-3’；

YAP-i-2shRNA反链：

5’-AGCTTAAAAACCGGGATGACTCAGGAATTTCTCTTGAAAATTCCTGAGTCATCCCGGGGG-3’；

所述的肿瘤为胶质细胞肿瘤。

由于核苷酸序列的特殊性，任何含有YAP-i-1和YAP-i-2所示的核酸序列或其变体，只要其片段与前述核酸序列同源性在90％以上，或针对YAP起始位点第930或第1062个碱基的siRNA序列，且具有相同功能，均属于本发明保护范围之列。此多核苷酸的变体包括取代变异体、缺失变异体和插入变异体。如等位变异体是一个多核苷酸的替换形式，它可能是一个多个核苷酸的取代、缺失或插入，但不会从实质上改变其编码的氨基酸的功能。