[发明专利]一种复合缓释剂其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种复合缓释剂其制备方法及应用，具体地说，涉及一种PDLLA／5-Fu复合缓释剂其制备方法及应用。

背景技术

在青光眼的滤过手术中，术后失败的原因大多是由于滤过道瘢痕的形成。如何避免术后瘢痕的形成，则成为提高手术成功率的关键。目前对于抗术后瘢痕的形成，研究者们做了大量的研究，其中抗瘢痕形成的药物在术中的应用及术中生物羊膜的应用，其的有效性已得到了临床的证实，但抗瘢痕形成药物的副作用也带来了术后的一些并发症，其有效浓度亦难以掌控；而生物羊膜的抗瘢痕作用有限，其吸收后仍导致瘢痕的形成，致手术的失败。为此国内外许多专家采用不同方法以减少滤过通道瘫痕形成，如使用抑制瘢痕形成的药物，目前临床上常用的有5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、组织型纤溶酶原激活剂、环抱霉素A等，这些药物虽可延缓瘢痕形成，但因其毒副作用易引起较多的并发症。另一方面在手术中使用植入物，如SK胶、羊膜、胶原膜等，可机械隔离巩膜瓣和巩膜床，避免或减少纤维粘连，保持滤过通道通畅。但就植入物来说，其主要作用是通过机械支撑作用维持手术形成的深层巩膜腔隙，无抑制滤过通道增殖作用，疗效时间短。同时羊膜、巩膜条、前囊膜等植入物可能会引起免疫排斥反应等副作用，因此其应用受到一定限制。

目前，国际上青光眼滤过手术提高疗效的主要手段之一就是植入材料的改进。选择生物相容性良好、眼内降解缓慢、具有一定的抑制成纤维细胞生长作用的生物高分子功能材料。或在此植入材料的基础上接枝抑制瘢痕形成的药物，从而有效地减少滤过泡的瘢痕形成，提高手术成功率。本实验选择临床上常用的可显著地抑制滤过泡纤维细胞增殖的5-氟尿嘧啶药物。通过将其进行化学修饰，并与PDLLA进行共价接枝。制备出聚乳酸接枝5-Fu载药膜片，达到药物缓释的目的。

聚乳酸PDLLA(Polylactide)是近年来研究较多的一类具有良好生物相容性和生物降解性的聚合物。国外研制的自增强聚轻乙酸(self-reinforced poly glyeolide，SR-PGA)、自增强聚L-乳酸(self-reinforced poly levolcte，SR-PLLA)及非增强聚L-乳酸(PLL-A)已在临床使用。但PGA降解较快，并发症多，PLLA降解慢，可在体内长期存留。

聚乳酸由于具有良好的生物相容性，可降解性，其最终的降解产物是二氧化碳和水，由机体正常的新陈代谢排出体外。对人体无毒，无刺激，目前已被应用于多种缓释药物中。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术存在的缺陷，提供一种复合缓释剂其制备方法及应用。

其具体技术方案为：

一种复合缓释剂，其成分包含聚乳酸和5-氟尿嘧啶，所述复合缓释剂由聚乳酸制成30×440mm的膜片浸入1mg的5-氟尿嘧啶得到。

一种复合缓释剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)采用开环聚合法由D乳酸合成丙交酯，再由丙交酯开环聚合形成聚乳酸。在催化剂的作用下，催化剂为氧化锌，将1500ml的质量分数是85％的DL乳酸和适量氧化锌置于3000ml的三颈烧瓶中，缓慢加热搅拌，温度达到98摄氏度时，开始用水泵减压，继续加热，待脱水完成后，将蒸馏水的接收瓶取下，接上接收瓶，用油泵减压，迅速升温，维持在140摄氏度以上，蒸出淡黄色的丙交酯的粗产物，约600g。其中脱水温度为140摄氏度，脱水时间为2小时，解聚温度为230摄氏度，时间为2小时；

(2)室温在22℃、40％湿度下，用油泵对装有丙交酯的安瓶抽成真空5小时，将辛酸亚锡(美国FFD批准的食品添加剂)与三氯甲烷按2∶1的比例配成溶液，倒入真空的安瓶中，将丙交酯与溶液混合均匀，继续抽真空约3小时，使溶剂三氯甲烷挥发殆尽，在抽真空的同时酒精喷灯封管，将封管后的安瓶放入硅油中，硅油温度140摄氏度，聚合48小时；

(3)以国产DL乳酸为原料制备PDLLA(分子量2.0x105)，制备条件在22℃、40％湿度下，以乙酸乙酯为溶剂，分别加入95％分子量为2.0×105PDLLA，5％5-Fu1mg采用溶剂挥发法制备PDLLA／5-Fu复合膜，大小为3×4mm的薄膜，分装后环氧乙烷消毒备用。

本发明所述的复合缓释剂在制备在抗青光眼术后瘢痕药物过程中的应用。