[发明专利]一种阿立哌唑口腔膜剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿立哌唑口腔膜剂及其制备方法。

背景技术

精神分裂症（Schizophrenia）是以基本个性改变、思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。据世界卫生组织数据表明，在各种重性精神病的患病率中仍以精神分裂症最高，影响全球7‰的成年人。

最早的抗精神病药物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静和舒必利等被称为典型或第一代抗精神病药物（FGA）。FGA是对D2受体具有高度亲和力的药物。这类药物虽然对精神分裂症有良好的疗效，但患者因使用这类药物产生的神经系统副作用出现的比例非常高，因而逐渐被第二代抗精神病药物（SGA）所取代。

SGA作用机制不局限于对D2受体的阻断，通常还具有较高的5-HT2受体阻断作用，故称为非典型抗精神病药物。药物以氯氮平、奥氮平和利培酮等为代表。临床研究显示，第二代抗精神病药物疗效佳，不良反应少，且安全性和耐受性方面显著优于第一代抗精神病药物。但长期使用可导致体重增加，脂质和糖代谢异常趋势增加，从而影响长期治疗价值，血清催乳素升高、QT间期延长同样也会严重影响患者生活质量，造成患者对服药依从性差，精神分裂症的高复发率已经成为世界卫生组织关注的焦点。研究显示，服用抗精神病药物18个月的治疗中断率高达74%，主要原因是疗效不佳和耐受性问题。全国首次精神分裂症门诊患者依从性调查的结果也显示，至少约3成精神分裂症患者存在依从性问题。在患者、家属群体中有30%的被访者承认在治疗过程中曾经自行停药、减药或拒绝服药；来自医生组的调查数字则更为悲观，医生认为有4成的患者自行停药、减药或拒绝服药，而且有四分之一的患者曾经忘记服药。可见，目前的抗精神分裂症药物仍然无法令人满意，迫切需要不良反应少的有效新药以提高患者的服药依从性。

阿立哌唑是新型非典型抗精神病药物,被誉为“多巴胺系统稳定剂”，是继第一代抗精神病药（FGA）、第二代抗精神病药（SGA）之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第三代抗精神病药（TGA）”。阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性，尤其是在EPS和静坐不能、体重、代谢参数和催乳素水平等方面不良反应倾向极低。美国FDA于2002年11月15日批准其用于精神分裂症的治疗。

口腔作为药物传递部位的研究已经有很长的历史了。大约60%的药物都经口服途径。固体制剂更受欢迎是因为服用方便。很多制剂以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、液体制剂等形式服用。然而，一些病人，特别是儿童和老年人，吞咽和咀嚼比较困难，因害怕哽噎而不愿服用固体制剂，且对于有精神疾病或语言障碍的患者，也会频频发生不适宜治疗和无效治疗。为了解决这一问题，一些速释药物传递系统开始发展起来。

目前已有阿立哌唑口腔崩解片上市，规格为5mg和10mg，是一种快速崩解制剂，但其制备工艺复杂、辅料用量大，成本高；硬度低，需要特殊包装，运输存储不便；口服后有沙砾感。依据2003年中国国家食品药品监督管理局药品审评中心审评四部刊发的“口腔崩解片的剂型特点和质量控制研讨会会议纪要”中口腔崩解片的崩解时限测定方法要求，应满足：介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，口腔崩解片崩解时限为60秒。但是，口腔崩解片药物需崩解和溶出，起效时间与液体制剂有较大差距，仍不能满足临床快速起效的特殊要求。

口腔膜剂（Oral films,OFs），又叫口腔分散膜剂（Orodispersible films）、口腔速溶膜剂(Oral fast dissolving films、Fast dissolving films、Oral dissolvable films、Orally dissolving strips)、膜剂（Films）等，作为一种新的口服药物传递系统，结合了片剂（剂量准确，自身给药）和液体制剂（易于吞咽、起效快）的优势，溶出速度快，起效时间接近液体制剂，改善了药物的效能。药物在口腔中接触少量唾液即可在30秒内崩解、溶出，且无需咀嚼也无需水送服，无沙砾感，是一种新型快速释药制剂。将阿立哌唑制成口腔速溶膜，更有利于改善精神类疾病患者的顺应性和提高药物效能。