[发明专利]一种含美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸的复方栓剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种微粉化的美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸为有效成分的复方栓剂及其制备方法。

背景技术

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）主要分为克罗恩氏病（Crohn’s Disease,CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC）两类，二者都有一些共同的症状：腹痛、呕吐、腹泻、血便或体重减轻等一些相关的疾病。

UC是一种非特异性结肠发炎疾病，病因至今不明，可能是一种自体免疫性疾病，病情一般以轻、中度多见。其特征为腹泻伴随着粘液和血液排出、腹绞痛、以及粘膜发炎和水肿伴随有溃疡斑点。罹患有慢性UC从而影响整个结肠的人患上结肠癌的风险增大。此外，当医学疗法失效时，可能必需手术切除受侵袭的肠。

美沙拉嗪（5-氨基水杨酸）（5-ASA）是治疗UC的常用药物，其通过抑制血小板激活因子的活性和抑制结肠黏膜脂肪酸氧化，对介质白三烯（LTB4）和前列腺素（PGE2）的生成和释放起到抑制作用，从而改善结肠黏膜炎症。该药适用于轻、中度患者或重度患者经糖皮质激素治疗已有效缓解者。临床上对于病变局限在直肠的UC患者推荐直肠给予美沙拉嗪治疗，直肠给药克服口服给药疗效差、副作用大的缺点，并且能提高药物作用的持续时间。

N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种黏液溶解药，由于其化学结构中的巯基(-SH)可使粘蛋白的双硫(-S-S-)键断裂，使粘蛋白分解，从而降低黏液粘滞性，使黏液容易排出。在该复方组合中用于分解结肠黏膜炎产生的黏液，以增加人体使用舒适度。同时NAC还是一种抗氧化剂，调节细胞的代谢活性，预防DNA的损伤，与美沙拉嗪协同抑制炎症反应。

国内上市药品多以美沙拉嗪肠溶片为主。由于美沙拉嗪是局部胃肠活性药物，低剂量的该药物可以选择通过直肠给药可以克服口服给药疗效差、副作用大的缺点，并且能提高药物作用的持续时间。

CN 102970971A公开了一种改善舒适度的美沙拉嗪直肠栓剂的制备方法，其特征在于美沙拉嗪的优选用量为1450mg-1550mg，载药量为41%-43%，按照这个范围来算，栓剂应该在3.75g左右，其制备成的栓剂体积过大，使用舒适度不强。此外，该专利中所使用的基质为油性或脂肪基质，虽然美沙拉嗪在水中难溶，但全是用脂溶性基质，也并不利于该产品的释放。其该专利中增加使用舒适度是通过增大美沙拉嗪的振实密度能降低熔融混合物的粘度实现的。虽然从制备方法上能使美沙拉嗪栓剂的舒适度有所增强，但并不能从实质上改变因肠黏膜炎产生的黏液所带来的不适感。

该制备方法不能从机理上改善舒适度。

CN103230375A公开了一种美沙拉嗪滴丸，能避免普通片剂因崩解时限较长，溶出速度以较低等因素，但不能避免口服给药疗效差、副作用大的缺点。CN102784154A公开了一种美沙拉嗪肠溶片的制备方法，采用了纳米技术、肠溶技术以及微丸压片技术，增加其在肠中释放，提高疗效。但其所需的制剂设备较多，制作工序复杂，且为口服给药，疗效差，副作用大。

CN103211780A以及CN1568954A均是公开了一种美沙拉嗪的定位释药微丸，均为口服给药，没有直肠给药市释放迅速。

发明内容

本发明提供了一种由美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸组成的复方栓剂，其优势在于将美沙拉嗪微粉化后提高了利用度，且与N-乙酰半胱氨酸结合使用能改善使用舒适度，增加抗氧抗自由基作用，提高抗炎作用，制备成栓剂，避免口服给药疗效差、副作用大的缺点。

本发明的另一个目的是提供了一种美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸组成的复方栓剂的制备方法。

①先按所用栓模的量计算出所需主药及基质的量，将处方量的基质在水浴上加热溶化(温度根据基质熔点而定)。

②将美沙拉嗪进行微粉化过300目筛备用。其余固态辅料均过80目筛。

③将处方量的美沙拉嗪和N-乙酰半胱氨酸加入溶化的基质中并混合，使药物均匀分散在基质中。

④趁热倾入冷却并涂有润滑剂的栓模中至稍有溢出模口为度，待冷却凝固后，用刀削去溢出部分，推出栓剂，晾干，即得。

本发明同时提供一种有效增加美沙拉嗪溶出度的制备方法，我们采用微粉化技术以及使用增溶剂增加美沙拉嗪在体内的溶出度，从而提高其在体内的生物利用度。

我们制备复方栓剂的工艺可重复，操作可行，并且能产业化生产。根据动物实验表明本发明所制得的美沙拉嗪与N-乙酰半胱氨酸的复方栓剂的比单方美沙拉嗪栓剂效果更好。