[发明专利]蟾蜍甾二烯类化合物在制备治疗脓毒症免疫麻痹药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及将蟾蜍甾二烯类化合物用于制备治疗脓毒症免疫麻痹药物的新用途。

背景技术

脓毒症发生率高，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，美国每年有75万例脓毒症患者，并且这一数字还以每年1.5%～8.0%的速度上升。脓毒症的病情凶险，病死率高，全球每天约14000人死于其并发症，美国每年约21.5万人死亡。据国外流行病学调查显示，脓毒症的病死率已经超过心肌梗死，成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒症的病死率仍高达20%～80%。脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁。

单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞受到感染及非感染性刺激时释放出大量细胞因子等炎性介质，参与促进脓毒症发生发展的促炎反应阶段，这些炎性介质的过度释放可诱发脓毒症、SIRS及脓毒性休克。脓毒症早期全身炎症反应是炎性细胞因子尤其是TNF-α、IL-6、IL-1以及IFN-γ作用的结果Immunomodulatory therapies in sepsis.Intensive care medicine26,S124-S128,Kox et al.,2000)。当人们认识到TNF-α、IL-6和IL-1所致的炎症反应参与了SIRS、脓毒症及多器官功能障碍综合征(MODS)的致病过程后，便设计了各种针对这些炎症介质的外源性免疫制剂的抗炎治疗。这些抗炎物质包括抗体、可溶性受体、受体拮抗剂等阻抑TNF-α、IL-1等细胞因子作用的特异性物质，以及非甾体类抗炎药、糖皮质激素等非特异性抗炎药物。尽管应用抗炎药物治疗动物脓毒症取得了良好的效果，但有关人体脓毒症的临床抗炎治疗试验却未获成功，甚至使病死率增加(Immunoparalysis as a cause for invasive aspergillosis?Intensive care medicine29,2068-2071.,Hartemink et al.,2003)。

有人认为脓毒症抗炎治疗失败的原因之一是对脓毒症的发展过程缺乏精确的免疫监控。研究表明，在脓毒症早期发生促炎反应后机体会迅速出现强烈的抗炎反应，同时伴有大量的抗炎介质的释放，而且有一部分脓毒症患者表现出明显的免疫抑制状态(Sepsis and immune response.World J Emerg Med2,88-92.,Chen et al.,2011)。Kox等也证实在脓毒症早期及后期存在两种免疫状态,即早期的高炎症状态被机体的抗炎机制所拮抗，导致继发的低炎症状态。Bone等也强调，在脓毒症炎症反应的早期出现了代偿性炎症反应综合征(CARS)以抑制炎症反应的发展，这一反应在一些患者中占主导地位并诱导“免疫麻痹”的出现。免疫麻痹是一种获得性免疫缺陷状态，可见于大手术、烧伤、多发性损伤等脓毒症患者，主要表现为脓毒症发展过程中单核细胞人类白细胞分化抗原DR(HLA-DR)表达水平降低，单核细胞所诱导的抗原特异性T淋巴细胞活性降低,单核细胞释放多种细胞因子能力的改变以及多形核白细胞无反应性(Schultz et al.,2000)，其危害在于诱发继发性院内感染，使患者预后不良。CARS假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因，并且在一定程度上得到了临床研究的支持。1996年Volk等报告，CD14⁺单核细胞HLA-DR水平能够可靠地鉴别脓毒症免疫抑制状态(Monocyte deactivation-rationale for a new therapeutic strategy in sepsis.Intensive care medicine22,S474-S481,Volk et al.,1996)。以30%的HLA-DR/CD14⁺作为阈值，患者预后明显不同。此外，用免疫刺激剂γ-干扰素(IFN-γ)治疗能够有效改善免疫状态，在HLA-DR/CD14⁺被提升的同时，也观察到促炎细胞因子TNF-α释放增加(Interferon gamma-1b in the treatment of compensatory anti-inflammatory response syndrome:a new approach:proof of principle.Archives of internal medicine157,389.,Kox et al.,1997)。显然，这项研究是CARS假说最有力的佐证。