[发明专利]一种赛洛多辛的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及药用化合物赛洛多辛（silodosin）及其中间体的制备方法。

背景技术

赛洛多辛是一种α_1A-肾上腺素受体拮抗剂，其化学名为2,3-二氢-1-（3-羟丙基）-5-[(2R)-2-[[2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其结构式如式1所示：

                                    1

赛洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，临床用于治疗良性前列腺增生。赛洛多辛口服吸收良好，治疗剂量范围内呈线性药动学，t_max约为2.6-3.5 h，绝对生物利用度约为32%，表观分布容积为49.5 L，血浆蛋白结合率97%。中度适量脂肪和热量的饮食可影响其吸收，使ρ_max和AUC分别降低约18%-43%和4%-9%。赛洛多辛通过与葡萄糖醛酸结合、乙醇和乙醛脱氢酶、细胞色素P450 3A4(CYP3A4)等多种途径代谢，主要代谢产物是通过葡萄糖转移酶2B7(UGT2B7)直接作用形成葡萄糖醛酸结合物(KMD-3213G)。同时服用赛洛多辛和UGT2B7抑制剂如丙磺舒、丙戊酸以及氟康唑，可使赛洛多辛血药浓度升高。体外试验表明，KMD-3213G为活性代谢物，其半衰期比赛洛多辛长，其AUC约为赛洛多辛的4倍。经口服摄入同位素¹⁴C标记的赛洛多辛10 d后，自尿和大便排出放射性物回收率分别约为33.5%和54.9%。静脉注射后，其血浆清除率大约为10 L·h^-1。由于赛洛多辛具有优良的药用价值，因此，其制备方法成为了各个企业的研究热点。

目前关于赛洛多辛合成方法的报道较多，但缺乏成本低、收率高、安全、易于过程控制且适用于工业化生产的方法。

专利CN 101048376A公布了一种合成赛洛多辛的方法，该方法用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈为原料，经过三步得到赛洛多辛，合成路线见图1。

该方法合成成本高，周期长，最后一步涉及到过氧化氢水解，反应放热剧烈，反应控制有一定难度，存在喷料风险。

JP2001199956报道了以苯甲酸为原料合成赛洛多辛关键手性中间体的方法。该方法中多步反应收率低，所采用的柱层析纯化法不适合工业化生产。

JP2002265444报道的方法中涉及一分子光学活性胺化合物与两分子苯氧乙烷化合物的反应，副产物较多，使得最终的产物纯度较低。

本申请人的另一项申请201310162244采用两步法合成赛洛多辛，合成路线如图2所示。由于反应中使用了过氧化氢，属于放热反应，反应剧烈，有喷料的风险，不利于过程控制。

为克服上述缺点，本发明提供了一种新的赛洛多辛合成方法。该方法具有原料易得，反应平稳、安全、便于操控，避免了可能喷料的反应条件，易于过程控制以及工业化放大生产的优点。

发明内容

本发明提供了一种收率高，操作简单、安全的赛洛多辛合成方法，合成路线如图3所示。

该方法包括：

（1）由结构式4所示化合物制备结构式2所示化合物：

结构式4所示化合物经酸解可得到结构式2所示化合物；酸解反应所用的酸选自甲磺酸、三氟乙酸/硫酸、乙酸/硫酸，多聚磷酸或正磷酸，优选多聚磷酸；反应温度为80℃-100℃，优选80℃-90℃；

 （2）由结构式2所示化合物与结构式5所示化合物反应得到结构式3所示化合物：

该反应所用溶剂选自质子性溶剂、非质子性极性溶剂或非极性溶剂，其中质子性溶剂选自异丙醇、叔丁醇、异丁醇等；非质子性极性溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N,-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚等；非极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯等；所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙基胺等；反应温度为60℃-90℃；

 （3）结构式3或其盐经水解得到结构式1所示的赛洛多辛：

该水解反应所用溶剂选自质子性溶剂或非质子性极性溶剂，其中质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等或与水的混合溶剂；非质子性极性溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺（DMF）等；所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂等或其水溶液，反应温度为0-50℃。