[发明专利]一种伏立康唑组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种伏立康唑组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。  

背景技术

据世界卫生组织（WHO）2004年的统计估计，全球每年深部真菌感染人数为33.5万。随着临床应用广谱抗生素、糖皮质激素、细胞毒药物的日益增多，肿瘤、器官移植及行介入性操作患者数量的逐年增加，深部真菌感染的发病率呈显著上升趋势。其特点是“两高”、“两低”、“一快”，即发病率及病死率高，检出率及治愈率低，病情进展快。 

伏立康唑（Voriconazole）是一种广谱的三唑类抗真菌药，治疗侵袭性曲霉病，主要用于免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。 

静脉注射可快速控制感染，但是伏立康唑在水中的溶解度仅为0.2mg/ml（pH=3）且不稳定，不能满足临床注射的需求。将其制成包合物不仅可以增加溶解度并且可以提高药物的稳定性。磺丁基醚-β-环糊精是水溶性比羟丙基-β-环糊精更强、肾脏毒性更小的药用辅料，对于新制剂的开发极为重要。 

目前辉瑞上市的注射用伏立康唑就采用了磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)作为主要辅料，提高伏立康唑的溶解度。辉瑞申请的中国专利98806446.4，公开了伏立康唑和磺基丁基醚β-环糊精的药物制剂。将其制成静脉或肌肉注射的含水制剂时，伏立康唑的浓度为5mg/ml-50 mg/ml，伏立康唑与磺基丁基醚β-环糊精的摩尔比为1:1-1:10，磺基丁基醚β-环糊精分子的平均磺丁基醚取代度为6.5。 

发明内容

本发明的发明人考察了不同pH值下磺丁基醚-β-环糊精对伏立康唑的增溶和包合作用，并考察了伏立康唑有关物的增加情况，为开发注射用伏立康唑提供了更为详细的参考。 

本发明提供了一种含有伏立康唑和磺丁基醚-β-环糊精的药物组合物，其中所述组合物以液体形式存在，溶剂为pH5.0-8.0的磷酸盐缓冲液。 

优选所述溶剂为pH5.0-7.0的磷酸盐缓冲液。 

进一步优选所述溶剂为pH5.0或pH6.0的磷酸盐缓冲液。 

上述含有伏立康唑和磺丁基醚-β-环糊精的药物组合物中，二者的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1。 

本发明还提供一种药物组合物，其特征在于所述组合物是将上述的药物组合物进行冷冻干燥得到的。 

本发明进一步提供一种制备上述药物组合物的方法，含有如下步骤： 

①配制pH为5.0-8.0的磷酸盐缓冲液；

②将磺丁基醚-β-环糊精加入到占终体积80%的①中所得到的的磷酸盐缓冲液中；

③加入伏立康唑搅拌溶解；

④加①中所得到的的磷酸盐缓冲液达到所需体积；

⑤微孔滤膜过滤除菌到无菌容器中；

⑥分装，冷冻干燥。

  具体实施方式  

通过以下的具体例子，可以更加具体的说明本发明，但本发明不局限于以下例子。其中含量（%）是指重量百分比。

实施例1 

伏立康唑组合物

制备方法

①配制pH为5.0的磷酸盐缓冲液；

②将磺丁基醚-β-环糊精加入到占终体积80%的①中所得到的的磷酸盐缓冲液中；

③加入伏立康唑搅拌溶解；

④加①中所得到的的磷酸盐缓冲液达到所需体积；

⑤微孔滤膜过滤除菌到无菌容器中；

⑥分装，冷冻干燥。

  

实施例2

伏立康唑组合物

 

制备方法

①配制pH为6.0的磷酸盐缓冲液；

其余步骤同实施例1。

  

实施例3

伏立康唑组合物

制备方法

①配制pH为7.0的磷酸盐缓冲液；

其余步骤同实施例1。

  

实施例4  伏立康唑含量及有关物测定色谱条件

仪器：Waters e2695-2998；

色谱柱：Agilent（4.6*150mm，5-Miron）；

柱温：35℃；

流动相：0.03mol/L甲酸铵缓冲液（以甲酸调pH至4.0）-甲醇-乙腈（28:31:41）；

流速：1ml/min；检测波长254nm。

不同pH值下SBE-β-CD对伏立康唑的增溶作用