[发明专利]一种阿伐那非的无定型及其制备方法、用途和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及化学药物阿伐那非的无定型、其制备方法、用途及药物组合物。

背景技术

阿伐那非（Avanafil）是具有下式的4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺：

阿伐那非（Avanafil）是PDE5受体抑制剂，可通过NO/环磷酸鸟苷途径，增强血管舒张效应来改善阴茎勃起的功能。该药具有对PDE5更高的选择性，安全性更高，因此服用阿伐那非的视觉障碍、背痛、肌肉疼痛等副作用发生率更低，在临床试验中也未发现阿伐那非对视网膜功能有什么影响。该药的另一特点是起效快，半衰期短。由于ED患者往往患有糖尿病、心血管病等其它全身性疾病，需要长期服用其它治疗药物。半衰期短使该药与其它药品在体内发生相互作用的机率降低。

大量的临床研究已经证实：阿伐那非有着理想的疗效，该药起效迅速，而且有很好的耐受性；安全性显著优于西地那非，在改善阴茎勃起的功能的同时，显著减少了对视觉、血压、心率的影响，是满足患者和医生这些需求的理想选择之一。

阿伐那非不良反应较少，常见的有头痛、脸红、鼻咽炎和鼻塞等。阿伐那非已作为PDE5抑制剂上市。日本田边公司研制的阿伐那非片，其商品名为STENDRA?，规格为50mg、100mg和200mg。其是获得美国FDA上市批准的新一代PDE5抑制剂。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了阿伐那非的无定型物。该无定型在药品制剂方面显示出有价值的特性。该无定型纯度高并且稳定，可以长期储存，且对温度、光、湿度和氧气水平无特殊要求。该无定型可增加药物的生物利用度，促进药物吸收。

本发明的另一个目的在于提供一种该新无定型的制备方法，该方法操作简单，重现性好。

本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，其包括作为活性成分的该新无定型以及一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂。

本发明技术方案具体为：

一种阿伐那非的无定型，该阿伐那非的无定型在采用Cu-Kα辐射的粉末X射线衍射谱图中，无明显的特征峰。

本发明的阿伐那非的无定型的制备方法如下：将阿伐那非粗品在室温下溶解于乙酸乙酯乙酸乙酯中，搅拌20-40分钟，然后过滤，滤液减压浓缩至干，得白色固体，再干燥至恒重即得。

上述制备方法中，阿伐那非粗品和溶剂乙酸乙酯乙酸乙酯的重量（g）/体积（mL）的比值为1:2至1:80,优选为1:15至1:60，更优选为1:20。

上述制备方法中，干燥为减压干燥，温度可选择60℃。

进一步的，上述制备方法中可以在溶剂乙酸乙酯乙酸乙酯中加入阿伐那非粗品重量1%～10%的活性炭以吸附杂质。

本发明还涉及一种药物组合物，其包括作为活性成分的上述阿伐那非无定型以及一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂。在本发明的药物组合物适合于各种剂型，尤其是口服剂型，例如片剂、糖衣丸、颗粒剂、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶、可饮用混悬剂或可崩解糊剂。

本发明还涉及上述阿伐那非无定型在制备治疗ED的药物中的用途。

本发明还涉及上述的阿伐那非无定型在制备治疗下列病症的药物中的用途：勃起功能障碍（ED）、女性性功能障碍、肺动脉高压、肺栓塞致心功能不全。

由本发明得到的阿伐那非无定型，纯度高并且药物性质稳定，体内吸收优于晶型，重现性好，在药品制剂方面具有优势。并且在制备方法上，操作简便，条件温和，具有工业应用价值。

附图说明

图1.本发明的阿伐那非的无定型的粉末X射线衍射谱（仪器：日本理学RigakuDmax/2400型X光多晶粉末衍射仪；条件：Cu Kα，40kV，100mA）。

图2.阿伐那非晶型的粉末X射线衍射谱（仪器：日本理学Rigaku Dmax/2400型X光多晶粉末衍射仪；条件：Cu Kα，40kV，100mA）。

具体实施方式

以下通过具体实施方式和附图的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

在本发明的阿伐那非无定型的制备中，阿伐那非粗品可为使用各种现有技术制备得到的阿伐那非粗品化合物。

实施例1：无定型