[发明专利]一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法。

背景技术

2-甲基-5-碘苯甲酸是一些新型糖尿病药物SGLT2类药物中的重要中间体，因此研究其适合工业化生产的制备方法具有重要意义。

文献报道其合成，主要有两种方案：

（一）直接碘代法

JP4332702;JMC,52(16),5228～5240,2009，WO2005003073等。该类方法主要问题是直接碘代法，存在大量3-位碘取代杂质，精制损失相当大。

（二）重氮化碘代法

主要文献有：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter,18(23):6273-8,2008；WO2006177669等。该方法反应过程长，处理繁琐，不适合工业生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-甲基-5-碘苯甲酸的制备及回收方法，其主要包含步骤：

1）以式Ⅰ的邻甲基苯甲酸为原料，在混酸溶剂中，以碘/过硫酸钾碘代，得到式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸、式IIB的2-甲基-3-碘苯甲酸以及式IIC的2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物

2）通过重结晶，精制步骤1）获得的所述混合物，获得式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸以及母液回收物；

3）在碱/溶剂体系下，处理母液回收物，获得式Ⅰ的邻甲基苯甲酸和碘离子，碘离子再经氧化，回收碘，将式Ⅰ的邻甲基苯甲酸投入反应再次利用

其中，步骤1）所述混酸为乙酸、丙酸、丁酸、硫酸中的二种以上的任意比例的混合溶液。

其中，步骤2）包括以酸/水混合溶剂精制，得2-甲基-5-碘苯甲酸。优选地，所述酸为乙酸、丙酸、丁酸、硫酸中的任一种。其中所述酸/水的重量比为1/0.01～2，优选1/0.1～1。

其中，步骤2）所述母液回收物为邻甲基苯甲酸；2-甲基-5-碘苯甲酸；2-甲基-3-碘苯甲酸；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸的混合物。

其中，步骤2）所述精制包括：在步骤1）获得的所述混合物中加入70％乙酸/水，升温溶清，缓慢冷却至15～20℃，抽滤，固体以少量50％乙酸水溶液洗涤，干燥，得白色产品，即所述式IIA的2-甲基-5-碘苯甲酸。

其中，步骤3）所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。

其中，步骤3）所述溶剂为水，或与水混溶的有机溶剂。优选地，所述有机溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂。

其中，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇，所述醚类溶剂为THF。

上述制备方法原材料价廉易得；制备过程操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。

具体实施方式

实施例1

2-甲基-5-碘苯甲酸的合成

500ml反应瓶，氮气保护，室温加入乙酸（200g）、水(20g)，浓硫酸（20g），搅拌混合均匀，再依次加入邻甲基苯甲酸（49g，0.36mol），过硫酸钾（50g），最后加入碘（38g，0.15mol），溶液温度稍上升，搅拌30分钟后，缓慢升温至50℃，保温1小时；再缓慢升温至70℃，保温2小时；缓慢升温至90℃，保温3-4小时，反应液中碘的颜色逐渐消失，反应液呈淡黄色。反应液取样HPLC分析（邻甲基苯甲酸～10％；2-甲基-5-碘苯甲酸～75％；2-甲基-3-碘苯甲酸～15％；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸<1％）。

停止反应，反应液缓慢冷却至15～20℃，过滤、洗涤，干燥得粗品～55g（收率70％，以碘计算）；HPLC：2-甲基-5-碘苯甲酸～96％；2-甲基-3-碘苯甲酸～3％；2-甲基苯甲酸～0.5%；母液为：邻甲基苯甲酸；2-甲基-5-碘苯甲酸；2-甲基-3-碘苯甲酸；2-甲基-3,5-二碘苯甲酸混合物。