[发明专利]一种盐酸头孢替安内酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸头孢替安内酯的合成方法，属于药物合成领域。 

背景技术

盐酸头孢替安为第二代头孢菌素类抗生素。临床用药为其注射粉针形式。英文名称Cefotiam Hydrochloride for Injection分子式C18H23N9O4S3·2HCl ，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。 

 盐酸头孢替安溶液在放置过程中，会产生多个杂质。盐酸头孢替安内酯是盐酸头孢替安溶液放置生成较快的一项杂质，为此探究该杂质在合成过程中如何产生，对进一步控制盐酸头孢替安成品中该杂质的大小，保证盐酸头孢替安的质量具有很重要的意义。 

发明内容

在盐酸头孢替安的降解过程中得到一个主要杂质。经液质分析该杂质，其分子量为352。并推断其为内酯，为进一步确证该杂质的结构，尝试对其进行合成。分析盐酸头孢替安的合成路线得出，此杂质是在合成盐酸头孢替安过程中降解的。为了得到较纯的该杂质设计合成方法如下: 用D-7ACA替代原料7-ACA与头孢替安的一步中间体ATC-HCl反应，经后处理得到该杂质。 

1.ATC-HCl的合成 

2.头孢替安内酯的合成

            IV                                V                                                        VI

其中I代表：2-氨基噻唑-4-乙酸盐酸盐

其中II代表：三氯氧磷

其中III代表：2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯

其中IV代表：2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯

其中V代表：去乙酰-7-氨基头孢烷酸

其中VI代表：5aR,6R-6-［2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基］-5a,6-双氢-3H,7H-氮杂环丁基［2,1-b］-呋喃［3,4-d］［1,3］噻嗪-1,7（4H）-二酮

实验步骤

第一步：ATC-HCl的合成

向干燥的反应器中加入二氯甲烷14g ，降温至0~5℃，取样检测水份合格（<0.05%）后，向其中加入三氯氧磷 5.9g ，然后用乙腈（水分<0.05%）2.4g冲壁，保持0~5℃滴加N,N-二甲基甲酰胺1.9g ，滴加完毕后0~5℃下保温反应30分钟。0~5℃缓慢投入ATA-HCl 3.8g ，4~6℃保温反应24小时。加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈 10/3g 混合冷冻液（5℃）。加毕，0~2℃保温反应5小时。抽滤，二氯甲烷/乙腈 8/2.3g 、二氯甲烷/乙腈 8/2.3g两次打浆洗涤，二氯甲烷/乙腈 3.8/1.1g 洗涤，得湿品ATC-HCl密闭低温保存备用。母液用甲醇3.8g处理。

第二步： 内酯的合成 

  向反应器中加入10mL水和16mL乙腈，降温至-15～-17 ℃，加入3.0g D-7ACA和3mL三乙胺调节pH值至7.0此时D-7ACA全部溶解。分批加入ATC-HCl 共3.0g，并补加三乙胺控制pH使溶液无固体析出。保持-15～-17℃反应1小时。反应结束后加入6mL 浓盐酸、50mL 二氯甲烷搅拌10 分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3g经¹H-NMR测定确定为内酯。

说明书附图说明： 

附图1：液质检测图谱

附图2：液质检测数据

实施例1  

第一步：ATC-HCl的合成