[发明专利]间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。

背景技术

由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征(艾滋病，AIDS)，目前仍是危害人类生命健康的重大传染性疾病之一。现有抗艾滋病药物的应用及高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的实施虽然能够有效地延缓病情的进程，但也存在易产生耐药性、服药量大和价格昂贵等问题，因此新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。非竞争性非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)因其高效、低毒的优点已成为HAART的重要组成部分。目前已经上市的该类药物有5个(nevirapine,delavirdine,efavirine,etravirine,rilpivirine)。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物的临床效价迅速降低。因此，寻找能克服现有药物问题的新结构的抗艾滋病新药是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。（参见①《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12.②Zhan P,Chen X,Li D,Fang Z,De Clercq E,Liu X.Med Res Rev.2013Jun;33Suppl1:E1-E72.）

DAPY类化合物(Diarylprimidines，二芳基嘧啶)是一类新型、高效抗耐药的HIV-1NNRTI。其中依曲韦林(etravirine,TMC125,2008)和rilpivirine(TMC278,2011)作为新一代非核苷类逆转录酶抑制剂已在临床得到广泛的应用。它们对野生型和多种耐药病毒株(如K103N,Y181C,K103N/Y181C等)均具有相当强的抑制活性(nM)。特别是2011年FDA批准上市的rilpivirine的抗野生型HIV-1活性和抗耐药株活性均比etravirine有所提高，而且具有长效的优点。因此，以DAPY类化合物为模板，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱抗耐药、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。

发明内容

根据现有技术的不足，本发明提供了一种间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还提供上述化合物的制备方法以及活性筛选结果和应用。

一、间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物：

本发明的间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式Ⅰ如下：

其中，

R₁，R₂各自独立地为-H、卤素、-NO₂、-NH₂、-NHR、-N(R)₂、-NHCOCH₃、-NHCOCF₃、-CN、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-CF₃、-COOH、-SO₃H、-CONH₂、-CONHR’或-COOR’，

或者，R₁和R₂可以一起形成-OCH₂O-；

R₃和R₄各自独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-CF₃、-NH₂、-OH、-COOH、-SO₃H或-COOR’；

R₅为-CN、-HC=CH-CN、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NH₂、-OH、-NO₂、-CF₃、-CH=CH₂、-C≡CH、-C≡CR’、-CH=CHR’、-CH=CHCOR’、CHO、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和的氰、烯、炔、醛基或酮基取代；