[发明专利]喜树碱前药单体及其聚合前药两性分子、以及它们的制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和生物可降解医用高分子领域，更具体地涉及喜树碱前药单体及其聚合前药两性分子，以及它们的制备方法。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT)是从中国的喜树中提取的一种生物碱，其分子式为：C₂₀H₁₆O₄，分子量为：348.11，CAS.NO.7689-03-4，其分子结构如下式c所示：

其具有强的抗肿瘤活性，作用机制可以简单描述为：内酯型活性喜树碱可以和拓扑异构酶以及DNA键结形成一种共价复合物，从而稳定DNA以及拓扑异构酶。此种键结方式最终导致细胞凋亡。由于喜树碱在水中的溶解性极差，内酯环结构也容易开环使药物失活，因此研究如何提高其水溶性和稳定性有重要意义。

为了适应制剂的要求，可以利用亲水性聚乙二醇(PEG)对CPT的20-位羟基进行结构修饰。一些文献曾对CPT进行PEG化修饰，都是采用酯键连接，并通过酯键的自然水解而释放药物，导致难以实现CPT原药的可控释放，对肿瘤微环境没有特异性释放特征，同时载药量也很低(通常低于30％)。如CN101199857公开了甲氧基聚乙二醇-聚乳酸与喜树碱类药物的缀合物，喜树碱和高分子骨架间采用酯键连接，利用酯键的自身水解而释放喜树碱药物。CN1708540公开了一种聚乙二醇-聚羧酸聚合物修饰的喜树碱药物缀合物，通过高分子骨架羧基和喜树碱的羟基缩合，利用酯键水解实现药物缓释。CN1875944公开了一种聚乙二醇修饰的羟基喜树碱隐形脂质纳米球及其制备方法，可制成冻干制剂。最近，CN103251596公开了一种喜树碱衍生物7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体制备，但是该两亲性聚合物药物前体不具备肿瘤微环境响应释放特征，且载药量有限(低于40％)。

因此，对于如何利用肿瘤细胞微环境，例如由于肿瘤细胞内的高谷胱甘肽浓度导致的还原性环境，来实现喜树碱原药肿瘤细胞微环境响应释放同时又具备高载药量的药物载体的开发存在需要。

发明内容

针对上述问题，本发明的发明人发现，将喜树碱原药改性为含有还原性环境可断裂二硫键的前药单体，并经过高效聚合而得到两亲性的聚合前药分子可以解决上述问题的一部分或全部。为此，在一方面，本发明提供一种还原性响应喜树碱前药单体，其特征在于，所述还原性响应喜树碱前药单体具有下式I的结构：

其中，各个i独立地为2或3；各个X独立地为O或NH；并且R为H、CH₃或CH₂CH₃。

在一个优选实施方案中，所述还原性响应喜树碱前药单体具有下式的结构：

其中，R为H、CH₃或CH₂CH₃。

在另一方面，本发明提供一种用于制备上述还原性响应喜树碱前药单体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)使式a的二硫醚前体在有机碱催化剂(如三乙胺)存在下在有机溶剂(如四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙腈等)中与反应以制备式b的二硫醚的单端官能化产物；和

(2)使式c的喜树碱原药在催化剂(如N，N-二甲氨基吡啶)存在下，在有机溶剂中与三光气反应生成酰氯中间体，其与所述式b的化合物反应制得所述式I的含有二硫键的还原性响应喜树碱前药单体d，

其中i、X和R如上所定义。

在另一方面，本发明提供一种还原性响应喜树碱聚合前药两性分子，其特征在于，所述还原性响应喜树碱聚合前药两性分子具有下式II的结构：

其中，各个i独立地为2或3；各个X独立地为O或NH；R为H、CH₃或CH₂CH₃；m=4-400；并且n=2-300，并且所述还原性响应喜树碱聚合前药两性分子的数均分子量为1200-220000。

在一个优选实施方案中，所述还原性响应喜树碱聚合前药两性分子具有以下结构：

其中m、n和R如上所定义。

在另一方面，本发明提供一种制备上述还原性响应喜树碱聚合前药两性分子的方法，其特征在于，所述还原性响应喜树碱聚合前药两性分子通过以下方式获得：

使式I的还原性响应喜树碱前药单体

与式4的链转移剂