[发明专利]具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种新型的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物及其制备方法。

背景技术

有机小分子化合物催化的不对称反应在过去的十多年中得到迅猛的发展，已成为公认的和有机金属催化、酶催化具有同等地位的第三类有潜力的不对称合成方法。然而，已有的有机小分子化合物大都是利用价廉易得的天然产物为手性源，其结构类型有限。在不改变其催化活性的前提下，对其结构的修饰和实现结构多样性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反应类型较少及催化反应的普适性有限等问题。

Barbas III等人以硝基丙烯芳基为亲电试剂与醛的不对称Michael加成反应，对脯氨酸衍生物进行催化性能筛选(Org.Lett.，2001，3，3737-3740)。结果表明：S-脯氨酸的吗啉衍生物具有较好的催化活性和对映选择性，但由于立体位阻小，非对映选择性较差。

基于上述研究结果，我们设想在吡咯环的邻位通过并环的方式引入刚性强的手性环丙烷基团，希望增加脯氨酸的吗啉衍生物的手性催化剂的刚性和立体位阻来解决不对催化反应中对映选择性和非对映选择性较差的问题，以期得到具有高催化活性和广谱高效立体选择性的新型催化剂。

1997年，H.Stephen小组首次成功合成出了具有环丙烷结构S-脯氨酸用于研究其血管紧张素转换酶抑制性能(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，1881)，由于环化试剂Me₃SnCH₂成本昂贵，毒性大，且生成对映异构体产物比例低，随后其开发了基于该化合物的Simmons-Smith环丙烷反应(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters8(1998)2123-2128)，其合成路线如下所示：

该合成路线中，还原成烯烃产物产率较低，试剂成本较高，对工艺条件要求苛刻，环化过程中，对映异构体选择性较低(结构A∶结构B＝1∶4)需要进一步手性制备和拆分，不适宜工业上大规模生产。

借鉴上述手性环丙烷结构S-脯氨酸的制备方法，同时克服上述合成具有环丙烷结构S-脯氨酸的方法中存在的问题，我们提供了一种新型的具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物的合成方法，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，对应体结构选择性较强，是理想的合成具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新型的具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物的手性有机小分子化合物，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物的手性有机小分子化合物，该具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物作为手性催化剂具有刚性和立体位阻，从而能够解决不对催化反应中对映选择性和非对映选择性较差的问题，具有高催化活性和广谱高效立体选择性。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物手性有机小分子化合物，其结构式如化学式I所示：

化学式I中，标*碳的手性构型可以是R或者S中的一种；

C-1和C-5的手性必须同时为R或者S中的一种。

为解决上述技术问题，本发明提供了上述化学式表示的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物的合成方法，其步骤包括：

第一步，以(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应，获得对映异构体；

第二步，将第一步获得的对映异构体进行分别进行酯水解反应；

第三步，将第二步获得的反应产物分别进行酰胺缩合反应；

第四步，将第三步获得的反应产物分别进行脱氨基保护反应；

第五步，将第四步获得的反应产物分别进行还原反应；获得具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物。