[发明专利]一种生产甲硝唑的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种生产甲硝唑的方法。 

背景技术

甲硝唑又名灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑等，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇（2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol），是硝基咪唑类合成抗菌药。在临床应用十分广泛，具有广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、脑脓肿、败血症及脑膜炎等，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。甲硝唑的硝基，在无氧环境中还原成氨基而具有抗厌氧菌作用，对需氧菌或兼性需氧菌则无效。 

如图1所示，是原料2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应，生成甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的反应式，即为常见的甲酸法原理反应式。此种甲酸法工业化生产甲硝唑原料药存在的问题是，在工业大量生成中会消耗掉大量的甲酸，而甲酸的价格又比较昂贵，从而使得生产成本居高不下。同时，现有的甲酸法中合成反应的收率较低，未完全反应的甲酸和2-甲基-5-硝基咪唑残留在反应液中，则在合成反应后需要调节pH值来中和甲酸等酸性物质和回收2-甲基-5-硝基咪唑，而中和时需要大量的碱，增加了生产成本，同时也增加了废水的排放量。而且现有的甲酸法制备甲硝唑的收率较低，为65%-70%左右。 

发明内容

本发明的目的之一在于解决现有的甲酸法制备甲硝唑时耗碱量大、废水排放量大和成本高等问题；本发明的目的之二在于通过合理控制反应工艺和反应参数，提高甲硝唑的收率。所述技术方案如下： 

本发明实施例提供了一种生产甲硝唑的方法，如图2所示，该方法包括以下步骤：

（1）配制混酸：将质量浓度为85%-90%的甲酸270重量份投入到羟化反应釜中，控温15-35℃边搅拌边加入浓硫酸160-180重量份制得混酸。

（2）羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑400-430重量份投入到装有混酸的羟化反应釜中，搅拌升温至80-90℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10-15分钟，再加入环氧乙烷260-300重量份，浓硫酸55-60重量份，反应完成后生成羟化液。 

（3）回收甲酸：将步骤（2）得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温65-90℃，控制真空度为-0.085—-0.095MPa，减压蒸馏，馏分即为甲酸，即该过程可以回收羟化液中未反应完全的甲酸以降低成本。同时，该过程中不需要在羟化液中加入辅助物质（甲酸与水形成共沸物导致回收效果不好，一般会加入辅助物质帮助回收甲酸，一般情况下不考虑直接蒸馏回收甲酸）就可以很好的回收甲酸，不但不会对反应产物造成污染，且过程非常简单，采用普通的蒸馏釜或中和釜通过加装冷凝器和抽真空装置即可。另外，该步骤可以将未完全反应的甲酸回收70%左右。 

（4）一中和：将步骤（7）（前次或者前几次生产得到的）得到的离心母液和步骤（3）蒸馏得到的残留物转入第一中和釜，控温35-40℃，滴加碱至pH为2.2-2.6，降温至15-20℃结晶，结晶完成后固液分离（如离心或甩滤等）得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，回收得到的2-甲基-5-硝基咪唑可以作为下一次合成的原料。由于步骤（3）对甲酸进行了回收，中和使用的碱的量明显减少。具体地，现有的甲酸法生产一吨甲硝唑需要液碱（32wt%NaOH溶液）约5.2吨左右，实施本发明提供的方法，只需液碱（32wt%NaOH溶液）约3.0吨左右，较大的减少了碱的使用，同时减少了废水的排放，降低了生产成本。 

（5）二中和：将步骤（4）得到的一中和母液转入第二中和釜，控温35-45℃，滴加碱中和至pH为10-10.5，在10-25℃结晶30-60分钟，结晶完成后固液分离（如离心或者甩滤等），得到甲硝唑粗品和二中和母液； 

（6）三中和：将步骤（5）得到的二中和母液转入第三中和釜，在50℃以下用酸中和至pH为5-7，在35-45℃结晶，结晶完成后固液分离（如离心或者甩滤等）得到未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑和废水（可以直接送公司净化车间进行处理后排放），回收得到的2-甲基-5-硝基咪唑可以作为下一次合成的原料。