[发明专利]二氢卟吩钛合物在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗技术领域，尤其涉及二氢卟吩钛合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

光动力治疗(Photodynamic treatment，PDT)是一种兴起于20世纪新的肿瘤治疗方法，随着大功率激光发生器及光敏剂的发展，PDT已成为除手术、放射治疗、化疗之外肿瘤治疗的第4种有效疗法。PDT治疗肿瘤时需要同时包括四个要素：基质、光敏剂、氧气、激光，其中光敏剂为PDT治疗的核心因素，其光敏性能直接决定了PDT对肿瘤的治疗效果。目前，光敏剂已进入第二代光敏剂的研发。最早用于PDT的光敏剂是血卟啉衍生物。Dougherty等从HpD中分离纯化出一种较强的光生物活性物质，是目前临床上常用的光敏剂即光敏素2(Photofrin2)，光敏素2于1992年由加拿大QLT光药物公司正式投产，是国际上第一个正式注册的光敏剂。光敏素2远好于HpD对肿瘤的抑制率。经我国食品药品监督局审理通过，酞氰光敏剂已于2009年1月开始临床试验研究，临床适应症以食管癌为主，其余包括支气管癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、皮肤癌、膀胱癌等。目前已经进入临床试验阶段的第一代光敏剂还有：卟吩姆钠，替莫泊芬，四间-羟基苯基二氢卟酚，维替泊芬，盐酸5-氨基乙酰丙酸，以及新近批准的甲基-氨基乙酰丙酸酯。目前还有几种有潜力的光敏剂正在临床试验中，包括：HPPH(2-[1-hexyloxylethyl]-2-divinyl pyropheophorbidea，Photochlor，Roswell Park Cancer Institute)，motexafin Lutetium(MLu，Lutetium(III)texaphyrin，Lu-Tex，Antrin，Pharmacyclics，inc)，Npe6(mono-L-aspartyl chlorin e6，taporfin sodium，talaporfin，LS11，Light Science Corporation)，SnET2(tin ethyl etiopurpurin，Sn etiopurpurin，Rostaporfin，Photrex，Miravant Medical Technologies)。

第一代光敏剂对肿瘤的治疗有效率高达到95％以上，但是在治疗过程中患者服药后需要避光处理一个月，对患者的日常生活造成极大的影响，严重影响了患者的生活质量也给患者心里造成比较大的影响。同时，第一代光敏剂给药途径为介入给药，需要对患者造成微创伤口，对晚期肿瘤患者特别是放化疗后免疫系统被破坏的患者造成了很多不必要的感染因素。其次，第一代光敏剂在患者服用后需要18-24h才能到达肿瘤病灶区，延长了治疗的整个治疗时间。第一代光敏剂由于其皮肤光毒性和光穿透力弱仅仅能用于表浅肿瘤，而且患者需暗室避光1月，且仪器操作繁杂，适应症有限，故而在国内外推广有限，如国内仅有南方医院和北京302医院有推广。

第二代光敏剂

国外的第二代光敏剂

1 苯卟啉衍生物单环酸A(BPD-MA)

BPD-MA是目前国外唯一被批准应用于临床的第二代光敏剂。它是由加拿大的QLT公司开发的，于2000年被美国食品与药物管理局(FDA)批准试用于肿瘤和视网膜黄斑变性的临床治疗。BPD-MA的优点是能用于治疗人体内位置更深且更大的肿瘤组织；在靶组织处快速集中，在正常组织处快速清除，药物进入5分钟后即可进行光照，不同于HpD那样要有两天等待时间：由于吸收快，清除也快，使对皮肤的光过敏性时间缩短为一天，而HpD要持续几周。但由于BPD-MA是源自天然产物的半合成产物，合成过程也比较复杂，总体产率很低，故原料合成的成本很高，同时其成品药物Verteporfin的制剂成本也非常高，所以一支含有15毫克有效成分的Verteporfin市场售价要一千美元左右，这就极大限制了其临床应用。目前该药还未在我国注册上市。

2 5－氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)

5-ALA是一种内源性光敏剂，可在体内合成得到原卟啉IX(Protoporphyrin IX，PpIX)，进而转化成亚铁血红素过程中的一种中间产物。Pp IX有很强的光敏活性，因为是细胞的正常成份，其毒性低，代谢快，避光时间只需1～2天，PpIX可在很多肿瘤细胞内选择性聚集，在胃肠道肿瘤内比周围组织浓度高8～15倍，在皮肤乳腺肿瘤内比周围正常组织高10倍左右。635nm波长为5-ALA的最佳激发波长。自Kennedy等人1990年将5-ALA-PDT试用于临床以来，它在临床上治疗皮肤癌、食管癌、胃肠道肿、膀胱癌及肺癌的效果越来越得到肯定。