[发明专利]氮氧自由基在治疗缺血再灌注损伤中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型氮氧自由基在治疗缺血再灌注损伤中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

缺血所引起的组织损伤是致死性疾病的主要原因，诸如冠动脉硬化导致的心肌梗死、脑卒中、肝肾缺血等，具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点，严重威胁人类健康，给社会、政府和家庭带来了巨大的负担。

对于缺血引起的多组织多器官损伤目前尚无有效治疗药物，临床缺口很大。因此，研究开发有效防治或减轻缺血再灌注损伤的新药成为我国乃至世界各国药学工作者的重要任务，也是当今医学界亟待解决的重要问题之一。

目前大量研究结果表明，氧化应激损伤是缺血再灌注损伤的重要原因，并在缺血再灌注损伤急性期的各个环节中起重要作用。缺血组织再灌注时造成的微血管和实质器官的损伤主要是由活性氧自由基引起的，这已在多种器官中得到的证明。在缺血组织中具有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生障碍，从而加剧了自由基对缺血后再灌注组织的损伤。因此，能清除有害自由基的抗氧化剂成为缺血再灌注损伤防治药物的研究重点，例如，化学药物依达拉奉，可减少局部脑缺血后的脑梗死体积，是第一个被临床证明有效的自由基清除剂。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类既可高效、循环清除自由基，又对缺血再灌注损伤有明显的抑制作用的新型氮氧自由基药物结构。

本发明的另一目的是提供上述新型氮氧自由基药物结构的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述新型氮氧自由基药物在制备治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。

本发明实现过程如下：

结构通式（I）所示的化合物，

其中R为单取代或二取代基，独立地选自NO₂、OH、OCH₃、卤素、H。

结构通式（I）所示化合物的合成方法，其合成路线如下：

。

结构通式（I）所示的化合物在制备治疗缺血再灌注损伤药物中的应用，所述缺血再灌注损伤包括：心肌、脑、肺、肾、肝、肠缺血再灌注损伤；所述药物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、乳剂或注射剂。

通过体内药效学试验证明：本发明药物对大鼠脑缺血再灌注损伤及心肌缺血再灌注损伤均有明显的保护作用，且耐药性更好。

具体实施方式

实施例1：化合物1的合成方法

（1）4-羟基苯丙烯酸酰氯的合成

    将1.64 g（10.0 mmol）对羟基苯丙烯酸溶于50 mL CH₂Cl₂中，冰水浴冷却，滴加10.0 mL SOCl₂（1.18 g）的CH₂Cl₂溶液，然后升温至回流反应2h，停止反应。减压除去溶剂直接用于下步反应。

（2）对羟基氮氧自由基的合成

将1.22 g（10.0 mmol）对羟基苯甲醛和1.48 g（10.0 mmol）二羟胺溶于50 mL甲醇中，回流反应24 h。有大量白色不溶物生成，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼悬浮于50.0 mL CH₂Cl₂中，冰水浴冷却，加入30.0 mL NaIO₄（1.7 g）水溶液，搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH₂Cl₂萃取两次，合并有机相，干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物1.12 g，产率45%。

（3）化合物1的合成