[发明专利]泊利度胺的制备和精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体是一种泊利度胺的制备和精制方法。      

背景技术

多发性骨髓瘤(multiplemgeloma , MM )是一种难治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作用，其起因于骨髓中的浆细胞，属血癌的一种，主要发病于中老年人群。泊利度胺（Pomalidomide）是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2013 年2月获美国 FDA批准上市，商品名Pomalyst。用于治疗复发性或难治性的多发性骨髓瘤的免疫调节药物，泊利度胺通过调节人体免疫系统破坏癌细胞，抑制癌细胞的生长。 

泊利度胺化学名为3-氨基-N-( 2，6-二氧代-3-哌啶基) -邻苯二甲酰亚胺，是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用，比沙利度胺临床应用更安全，不良反应更小。 

泊利度胺的结构式为： 

    泊利度胺的制备文献报道有多条途径，Muller GW等（EP20060786385）以3-硝基邻苯二甲酸为原料，先制备邻苯二甲酸酐，然后与谷氨酰胺缩合得5- 氨基-2-( 3- 硝基邻苯二甲酰亚胺基) -5- 氧代戊酸，还原得5- 氨基-2-( 3- 氨基邻苯二甲酰亚胺基) -5-氧代戊酸，最后经分子内环合得泊利度胺。该路线使用叔丁醇钾等强碱性试剂，分子内环合反应较为困难，产物未经精制，总收率偏低。

唐玫等(中国医药工业杂志, 2009, 40, 721)用N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺为原料，采用EDC和HOBt为缩合剂，得到(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯，然后经脱Boc，再与3-硝基-邻苯二甲酸酐在碱性条件下缩合，最后经铁粉还原得到泊利度胺，其中碱性缩合和还原的收率分别为54%和67%，其中EDC价格昂贵，铁粉还原易产生铁泥等三废，不适于工业化生产。  

吴刚等（中国药物化学杂志，2013, 4，108）采用相同的原料，将CDI替代EDC和HOBt制得( 2,6-二氧代-3-哌啶基) 氨基甲酸叔丁酯，然后用HCl/EtOAc脱去Boc，然后以醋酸钠为碱，在乙酸中与3-硝基-邻苯二甲酸酐缩合，最后经Pd/C甲酸铵体系还原得到泊利度胺。最后一步使用甲酸铵，须经DMSO溶解处理，操作较为繁杂。

发明内容

为了解决现有泊利度胺制备操作繁杂，收率较低，终产品纯度不高的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该制备工艺简便，产品纯度和收率均较高，适合工业化生产。 

本发明的反应式为： 

一种泊利度胺的制备和精制方法，其特征在于包括以下步骤：

1） 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与3-硝基邻苯二甲酸酐发生缩合反应，制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；

2） 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮在混合溶剂体系中经Raney Ni催化氢化得到泊利度胺粗品；

3） 将泊利度胺粗品在混合溶剂体系中精制，制得高纯度泊利度胺。

所述的方法，其特征在于步骤1）中，所用溶剂为乙腈、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种与有机酸的混合溶液，有机酸选自甲酸、乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸。 

所述的方法，其特征在于步骤2）中，以Raney Ni为催化剂，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的一种或几种的混合物，在室温、1个大气压下进行催化氢化。 

所述的方法，其特征在于步骤3）中，将泊利度胺粗品用有机溶剂进行加热回流半小时，趁热抽滤，所用溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合而成。 

所述的方法，其特征在于步骤1）至步骤3）中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。 

本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。 

具体实施方式

实施例1：