[发明专利]抑制淀粉样多肽聚集的复合物及其制备方法和应用

说明书

本申请要求2012年7月16号提交的名称为“抑制淀粉样多肽聚集的复合物及其制备方法和应用”，申请号为201210246344.1的发明专利申请的优先权。 

技术领域

本发明属于生物医学技术领域。本发明一般地涉及一种复合物，尤其涉及一种抑制淀粉样多肽聚集的复合物。本发明还涉及所述抑制淀粉样多肽聚集的复合物的制备方法和应用。通过本发明的抑制淀粉样多肽聚集的复合物，可以大大提高对淀粉样多肽的聚集和毒性的抑制效果。 

背景技术

淀粉样多肽的错误折叠和异常组装行为与人类很多退行性疾病的发病机制密切相关，如阿尔茨海默症（AD）、帕金森氏症（PD）、亨廷顿氏症（HD）、前额颞退行病变（FTLD）、脊索侧索硬化症（ALS）、II型糖尿病、牛海绵状脑病（BSE）、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病（CJD）等以及某些癌症等。作为全球人口第一大国和老龄化社会的现状，退行性疾病造成严重的社会和家庭负担，成为我国必须面对的重大社会问题。以AD为例，它最重要的病理学特征之一为神经细胞外淀粉样物质沉积形成斑块，其主要组成成分β淀粉样蛋白（amyloid protein,Aβ），是由跨膜的淀粉样前体蛋白（APP）经β和γ分泌酶水解产生的含有39-42个氨基酸残基的多肽。研究结果表明，淀粉样多肽通过聚集形成的寡聚体、原纤维、纤维都对神经细胞有毒害。通过进一步的研究，人们了解到位于Aβ42中11-25这段疏水区域是Aβ聚集的核心片段，尤其Aβ16-20：KLVFF五肽片段尤为关键，不仅关系到Aβ的纤维化，而且可以识别Aβ相应区域，与Aβ发生特异性相互作用。（可参考Klein,W.L.等人,Neurochemistry International2002,41,345;Lambert,M.P.;Klein,W.L.等人,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America1998,95,6448.;Selkoe,D.J.,Nature2003,426,900.；Tjernberg,L.O.等人,Journal of Biological Chemistry1996,271(15),8545-8548.） 

由此可知，如果以KLVFF等五肽序列为核心片段，设计一系列短肽类抑制剂，会有效的干扰Aβ-Aβ之间的相互作用，从而影响其聚集过程和神经毒性。目前的研究主要是利用有机合成的方法合成多肽抑制剂：（1）改变多肽序列，如在KLVFF的末端连接某些寡聚氨基酸成为KLVFF－寡聚氨基酸嵌段分子，可以增大KLVFF抑制Aβ聚集的能力，更有效地降低Aβ的神经毒性；（2）形成多聚体衍生物，如通过合成的方法连接成为树枝状多聚体，也可以有效与Aβ结合，抑制原纤维向纤维转化，并且促进聚集体的解聚；（3）末端增加有机配体，如在多肽的末端或者其他位置连接有效的有机小分子官能团，来增加多肽片段与Aβ的作用强度和对Aβ聚集以及神经毒性的抑制效果，也是效果显著的分子设计手段。（可参考Chafekar,S.M.等人,ChemBiochem2007,8(15),1857-1864.；Findeis,M.A.等人,Biochemistry1999,38(21),6791-6800.；Gibson,T.J.等人,Biochemistry2005,44(24),8898-8907.）由于涉及认知评价的模式动物评价过程复杂，对于淀粉样多肽的聚集和毒性抑制多采用细胞筛选的方法[可参考T.L.Lowe,等人,Structure-function relationships for inhibitors of beta-amyloid toxicity containing the recognition sequence KLVFF,Biochemistry,40(2001),7882-89；M.M.Pallitto,等人Recognition sequence design for peptidyl modulators of beta-amyloid aggregation and toxicity,Biochemistry,38(1999),3570-78.；T.Takahashi and H.Mihara,Peptide and Protein Mimetics Inhibiting Amyloid beta-Peptide Aggregation,Acc.Chem.Res.,41(2008),1309-18.]。