[发明专利]一种寡糖类化合物在神经保护方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一种寡糖类化合物在神经保护方面的应用。 

背景技术

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD），也称之为老年痴呆，是一种常见的老年性疾病。常在不知不觉中起病，呈持续进行性智能衰退，病程一般是5～12年，平均生存期为5.5年，死亡率高，是继肿瘤、心脏病、脑血管疾病之后引起老年人死亡的第四大病因。 

随着人口老龄化及全球人口寿命的延长，AD的发病率与日俱增，目前仅在美国就有540多万患者，全球约有3000万患者遭受AD的困扰，预计到2050年，全球患者将超过5000万。我国目前有500多万AD患者，每年相关的医护开支超千亿元。AD作为一个不可忽视的卫生和社会问题，给家庭和社会带来的压力和负担也越来越严重。 

AD是以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因参与的原发性神经退行性疾病，临床以进行性记忆丧失、认知能力下降、行为异常、直至失去生活自理能力为特征。最典型的病理变化包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成、神经元外存在轴突斑块(neutric plaques，又称老年斑(senile plaques,SP))、神经元内出现神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFT)、基底前脑胆碱能功能障碍、皮层与海马广泛的神经元丢失和突触形态的改变。AD的发病机制多种多样，主要集中于遗传和环境因素所致的脑内慢性炎症和胆碱能系统功能进行性下降，但其确切机制仍不十分明了。目前Aβ淀粉样肽假说是研究热点之一。越来越多的研究表明：Aβ对神经细胞的毒性作用在AD的发病过程中起着至关重要的作用。因此，Aβ已成为AD研究中的一个重要靶点，寻 找有效抑制Aβ毒性的药物是治疗AD的一个重要研究方向。 

糖类药物因其具有低毒、高效、生物适应性好及容易透过血脑屏障等优点，已被应用在AD的治疗上。其中从海洋植物中提取、分离并经降解而得到的具有特定分子骨架的寡聚β-甘露糖酸混合物971正处于II期临床研究中。另据报道，非糖酸类的多糖类化合物也有神经保护作用，例如红芪多糖、枸杞多糖等。 

发明内容

本发明的一个方面在于提供了一种式（I）所示的寡糖类化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药在制备神经保护药物中的用途： 

式（I）中，n表示0或1-5的整数。 

本发明中，式（I）所示的寡糖类化合物通过抑制Aβ毒性或H₂O₂损伤，而产生保护神经细胞的神经保护作用。 

因此，本发明的另一个方面在于提供了式（I）所示的寡糖类化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药在制备用于治疗与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成相关的疾病，尤其是阿尔茨海默症的药物中的用途。 

本发明的还一个方面在于提供了式（I）所示的寡糖类化合物、其立体异 构体、互变异构体、溶剂合物或前药在制备抑制过氧化氢（H₂O₂）损伤的神经保护药物中的用途。 

本发明中，优选地，所述寡糖类化合物的糖苷键为alpha-构型。 

本发明中，优选地，所述寡糖类化合物的糖苷键为beta-构型。 

本发明中，优选地，所述寡糖类化合物的单糖片段为甘露糖。 

本发明中，优选地，所述寡糖类化合物的单糖片段为葡萄糖。 

优选地，所述寡糖类化合物选自甘露糖寡糖、纤维糖寡糖和麦芽糖寡糖。 

所述甘露糖寡糖例如可以选自甘露二糖、甘露三糖、甘露四糖、甘露五糖、甘露六糖和甘露七糖，更优选选自1,4-β-甘露二糖、1,4-β-甘露三糖、1,4-β-甘露四糖、1,4-β-甘露五糖和1,4-β-甘露六糖。 

所述纤维糖寡糖例如可以选自纤维二糖、纤维三糖、纤维四糖、纤维五糖、纤维六糖和纤维七糖。 

所述麦芽糖寡糖例如可以选自麦芽二糖、麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽五糖、麦芽六糖和麦芽七糖。 

本发明中，式（I）所示的寡糖类化合物可以通过商业途径得到，或者采用本领域中已知的方法得到，或者采用本发明人提供的如下方法制得。 

本发明提供了上述式（I）所示的寡糖类化合物(包括甘露糖寡糖，纤维糖寡糖和麦芽糖寡糖)及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药的制备方法，其包括以下步骤： 

反应路线如下：