[发明专利]包含聚合物和生物活性分子的缀合物及其用途

权利要求书

1.包含聚合物和GLP-1受体激动剂的缀合物，其中所述聚合物为与两个或更多个GLP-1受体激动剂相缀合的二价或更多价聚合物。

2.具有通式Y-(Z_i-X_i)_n的缀合物，其中各个X_i表示相同或不同的GLP-1受体激动剂，各个Z_i表示相同或不同的连接基，Y表示聚合物，n是大于1的整数，i是1至n的整数。

3.根据权利要求1或2的缀合物，其中所述GLP-1受体激动剂选自：GLP-1生物活性形式及其功能性变体、exendin-4及其功能性变体和exendin-3及其功能性变体。

4.根据权利要求3的缀合物，其中所述GLP-1受体激动剂选自：exendin-3、exendin-4、exendin-3功能性变体和exendin-4功能性变体，

其中所述功能性变体相比于其野生型序列具有包含一个或更多个半胱氨酸替换的氨基酸序列。

5.根据权利要求4的缀合物，其中所述半胱氨酸替换中至少一个位于氨基酸序列的C末端，优选地位于C末端的10个氨基酸、9个氨基酸、8个氨基酸、7个氨基酸、6个氨基酸、5个氨基酸、4个氨基酸、3个氨基酸、2个氨基酸或者1个氨基酸中，最优选位于C末端最后一个氨基酸。

6.根据前述任一权利要求的缀合物，其中所述GLP-1受体激动剂为具有SEQ ID NO：3所示序列的exendin-4功能性变体。

7.根据前述任一权利要求的缀合物，其中所述聚合物选自：多糖、多肽、聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚恶唑啉、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、马来酸丙烯酸共聚物、聚酯、聚缩醛、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚亚氨碳酸酯、聚酰胺、乙烯基醚马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸酐共聚物以及以上聚合物的共聚物，优选地所述聚合物选自聚亚烷基二醇，更优选地所述聚合物是聚乙二醇(PEG)。

8.根据前述任一权利要求的缀合物，其中所述聚合物的分子量为2kDa至50kDa，优选3kDa至40kDa，更优选4kDa至35kDa，还优选5kDa至30kDa，例如5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、35kDa、40kDa和45kDa以及上述各分子量值之间的任意值。

9.根据前述任一权利要求的缀合物，其中所述聚合物是被活化的从而与所述GLP-1受体激动剂相缀合，优选地所述聚合物为经修饰的带有活化基团的聚合物，使得所述聚合物通过所述活化基团与所述GLP-1受体激动剂相缀合，更优选地所述活化基团选自：马来酰亚胺、卤素、乙烯基砜、二硫键、巯基、醛基、羰基、O-取代羟氨、活性酯、烯基、炔基、叠氮基以及其他具有高化学反应活性的基团。

10.制备前述任一权利要求所述缀合物的方法，其包括使所述GLP-1受体激动剂与经活化的聚合物相接触。

11.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-9中任一项的缀合物，以及任选地药学上可接受的载体。

12.试剂盒，其包含权利要求1-9中任一项的缀合物和/或权利要求11的组合物，以及使用说明书。

13.一种降低血糖的方法，其包括向有此需要的对象施用权利要求1-9中任一项的缀合物和/或权利要求11的组合物。

14.一种治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的对象施用权利要求1-9中任一项的缀合物和/或权利要求11的组合物。