[发明专利]一种稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及化学领域，涉及磁共振造影（MRI）对比剂，具体涉及一种新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备方法和其医学诊断之用途，特别其作为影像对比剂在肿瘤诊断中的应用。

背景技术

超顺磁氧化铁溶液对比剂是一种在临床肿瘤诊断中提高肝癌影像诊断效果的静脉注射剂。肝癌在我国属重大疾病，每年新发现的约有35万病例，占全世界新增病例的50%左右，每年因肝癌死亡的有30万例，其致死率在我国高居第二。肝癌高致死率的主要原因是目前我国大多数肝癌病人在确诊时，已处于癌症中晚期（肿瘤直径大于5厘米），而现有治疗手段包括手术切除、介入治疗和放射治疗等均无法有效提高中晚期肝癌病人的生存率（5年生存率低于10%）。但是，肝癌如能在其发生早期时及时诊断（肿瘤直径小于1厘米），经治疗后肝癌患者的五年生存率可达到75%以上。因此，提高临床早期肝癌（肿瘤直径小于1厘米）的影像诊断效果是提高肝癌患者五年生存率有效手段。

磁共振成像对比剂是一类在临床诊断中广泛应用的体内诊断试剂。目前国内常用的MRI对比剂为钆类对比剂，该种对比剂对肝癌的诊断无明显影像学效果，同时在肾功能不全的患者身上出现肾源性系统性纤维化的副反应。美国Berlex实验室开发的菲立磁(Feridex IV)，是市场上少数基于磁性纳米氧化铁设计并得到美国FDA批准的MRI对比剂；但是在肝癌肿瘤早期诊断等领域的应用极其有限，主要是对肝癌肿瘤的灵敏度低，对于小块病灶无法准确判别，同时市场价格高（5mL每支约为75美元）。菲立磁(FeridexIV)作为静脉注射对比剂的另一个重要缺陷是在储存过程中会发生团聚或沉淀，导致使用时必须用生理盐水稀释至100毫升并进行过滤，然后才能进行静脉滴注。临床上菲立磁的实际剂量为每公斤体重使用含0.56毫克铁的对比剂，因此一个70公斤重的病人需含39.2毫克铁的对比剂，远远超过了人平均18毫克铁的日摄取量。因而菲立磁基于效果不理想，剂量大、使用不方便和体内的铁过量可能潜在副作用等，目前已经退出市场。

本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液具有稳定的纳米溶液特征和低剂量注射下肿瘤显著成像效果。该种超顺磁氧化铁溶液在4-38摄氏度的环境温度下保存的12个月内，其纳米级超顺磁氧化铁颗粒的粒径稳定在60-75纳米之间，分散性好，无团聚或沉淀现象。在小鼠早期原位肝癌肿瘤活体模型磁共振造影中，经静脉注射本发明所提供含有25微克铁的纳米级超顺磁氧化铁溶液后，肿瘤在磁共振造影中的成像性能显著提高，明确清晰的显示出肿瘤的位置、边界和大小，24小时后对肿瘤影像效果依然显著；而无对比剂的早期肿瘤活体模型在磁共振造影中存在肿瘤边界和大小模糊不清的现象。因此，有着独特的创新性和应用前景。

发明内容

本发明提供的一种新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液，该溶液在4-38摄氏度的环境温度下保存的12个月内，其纳米级超顺磁氧化铁颗粒的粒径稳定在60-75纳米之间，分散性好，无团聚或沉淀现象；该溶液在低剂量注射下作为影像对比剂在体内具有显著提高肿瘤的造影成像功能，并提供该纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备方法。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液，由以下百分重量比的组分组成：

由以下百分重量比的组分组成：

      纳米级超顺磁氧化铁颗粒：0.5-2.5

      铁含量：  0.05-0.30

      柠檬酸： 0.005-0.040

      油酸：0.0005-0.0040

      油胺：0.0005-0.0040

      羟乙基淀粉：0.1-1.5

      磷酸盐缓冲溶液  96-99

各组分优选的重量百分比为：

      纳米级超顺磁氧化铁颗粒：1.7

      铁含量：  0.2

      柠檬酸： 0.02

      油酸：0.002

      油胺：0.002

      羟乙基淀粉：0.9

      磷酸盐缓冲溶液  98%

本发明提供的纳米级超顺磁氧化铁溶液制备方法，包括以下步骤：