[发明专利]一种二羟基二丁醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工原料制备领域，特指二羟基二丁醚的绿色制备方法。该产物可作为肝胆疾病辅助用的原料药。

背景技术

二羟基二丁醚（dihudroxudibutylether，DHBE）是一种无色无臭淡黄色的油状液体，被广泛应用于医药、工业洗涤剂和分散剂等精细化工领域。尤其在医药领域，二羟基二丁醚（DHBE）胶囊被用作治疗肝胆疾病药已经市场化并且在多个国家上市。商品名为保胆健素（Dyskinebul)，由法国Laphal药厂首先研制成功并投放市场。该药属于胆汁分泌双向促进剂，具有利胆、消炎、解痉、护胆、排石作用，是一种高效的利胆剂。

二羟基二丁醚是异构体混合物,它主要有3个异构体:4-（3-羟基丁氧基）-2-丁醇（Ⅰ），3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇(Ⅱ)和3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(Ⅲ)（Hayashi T，ChemPhanmBull,1981,29(11):3158-3172）组成。结构式如下：

（Ⅰ）

4-（3-羟基丁氧基）-2-丁醇（Ⅰ）

（Ⅱ）

3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇(Ⅱ)

（Ⅲ）

3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(Ⅲ)

Elso Manghisi在美国专利(1986)US4584321对1,3-丁二醇的脱水步骤进行了研究，对浓硫酸催化反应过程进行了叙述，浓硫酸催化1,3-丁二醇分子间脱水缩合成醚，在经过减压蒸馏分离提纯得到二羟基二丁醚，收率18.9%。合成路线如下所示：

硫酸催化法制备二羟基二丁醚

Fig.1 Method of DHBE synthesize by sulfuric acid

Felisati D(FR 1267084A)开发了3,3-二羟基二丁醚的另一条合成路线。在该路线中2,2’-二氰基乙醚与溴甲烷格氏试剂反应，再水解得3,3’-二氧代二丁醚，再氢化得到二羟基二丁醚，收率15%。合成路线如下所示：

溴甲烷格氏试剂反应法

Fig.2 Method of methyl bromide grignard reagent reaction

二羟基二丁醚目前在工业生产过程中主要还是采用硫酸催化剂,虽然其工艺已经成熟,但在后期分离和处理提纯工艺中，环境负担大,而且也存在不可避免的缺点，如催化剂难回收、易腐蚀设备、难以连续生产、收率低、用水和耗能大及硫酸废液处理难等问题。在此状况下急需开发环境负担小，绿色制备二羟基二丁醚的工艺。

发明内容

本发明的目的开发一种多相催化体系催化1，3-丁二醇缩合制备二羟基二丁醚，催化剂易与反应物和物分离、不腐蚀设备。同时使生产过程具有后处理简单、很少污染环境等特点。本发明的多相催化剂系是一种固体超强酸。

本发明的技术方案如下：

一种二羟基二丁醚的制备方法，用质量百分比为1.0～50%的固体超强酸或分子筛作为催化剂,在50～190℃温度下10小时内催化1,3-丁二醇缩合制备二羟基二丁醚；将得到的二羟基二丁醚冷却、过滤、减压蒸馏，得到含量≥97%的二羟基二丁醚。

所述的固体超强酸是SO42-/MxOy型固体超强酸、复合金属氧化物固体超强酸中的一种或其混合，所述的分子筛可以选择为氢型分子筛；所述的反应时间可以为0.3～4小时，反应压力控制在0.04-0.1MPa。

本发明与现有的二羟基二丁醚生产工艺相比，具有以下优点：

（1）所用催化剂为固体酸催化剂，可以进行回收反复利用；

（2）与传统工艺相比，本发明工艺后处理简单，反应产物只需一步减压蒸馏提纯过程即可得到，纯度大于97.5%。

（3）本方法采用经济易得、容易与液相反应体系分离、不腐蚀设备的固体酸，相对硫酸更为环保，符合绿色化学的理念。适合规模化生产和连续生产，保证产品质量，同时生产成本低。

具体实施方式

实施例一

量取150.0g（0.83mol）的1,3-丁二醇加入到密封良好的配有温度计的250ml三口瓶中,一同加入1%的复合金属氧化物固体超强酸,搅拌,油浴加热,升至反应温度185～190℃后，反应4小时，转化率57%。待产物冷却至室温后，过滤除去固体超强酸催化剂，将产物减压蒸馏（114～124℃/5mm Hg）得到二羟基二丁醚。经GC测定，产品含量为96.1%。

实施例二