[发明专利]控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体地，涉及一种控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法。

背景技术

注射用阿莫西林钠舒巴坦钠, 是阿莫西林钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的复方制剂，为白色或类白色粉末或结晶性粉末，极易引湿。

阿莫西林钠和舒巴坦钠的组合稳定性受PH值、温度、水分、含量、有关物质等因素影响，如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计，二是药品的生产制备工艺。

pH值的改变是诱发静脉炎的重要因素。有研究统计，pH值4.5左右，100%诱发严重的外周静脉血管炎；pH值5.9，50%发生轻到中度的静脉炎；pH值达到6.5，基本没有静脉炎发生；因此，静脉注射液的pH值应尽可能与血液相等。

稳定性是药物制剂的基本要求之一。在大输液的生产过程中，控制最佳pH值，对大输液的稳定性十分关键。虽然药典对不同的大输液均有一个明确的pH值范围，但在实际生产工作中，仅将pH值控制在范围以内，还是远远不够的，因为有相当一些大输液的稳定性如含量、澄明度、色泽及有效贮存期均与pH值控制点有关，这个控制点要比范围小得多。还有一些大输液产品的pH值在灭菌前后有变化，因此，严格控制pH值，能有效地提高制剂的稳定性。

药典规定的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的pH值范围为8.0-10.0，显然按照上述理论，此范围过大，还应将pH值控制在这个范围之内，但是现在的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠几乎没有将pH值控制到比药典规定的范围小的值内，因而不能有效的提高制剂的稳定性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法，该方法能够较好的控制所制备的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的pH值在药典规定的范围以内还小的范围，并且在控制pH的同时通过严格控制各种工艺条件，将水分、有关物质、聚合物等各种重要参数指标也控制在较好的范围内，进一步提高注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的稳定性保证注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的用药效果和安全性。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是选取pH值为8.5-9.5的所述阿莫西林钠，将阿莫西林钠和舒巴坦钠在气体层流保护下以2：1的比例进行密闭容器中多向运动混合物理混粉处理后出粉称量装桶；先将氮气充入经灭菌预处理的注射剂瓶，再将阿莫西林钠和舒巴坦钠的混粉分装入经过预处理的注射剂瓶中，分装后继续通入氮气，分装机自动盖好经预处理的胶塞，再送入轧盖机内采用铝盖轧盖制得阿莫西林钠舒巴坦钠。此处所述的pH值为8.5-9.5是指在0.1g的阿莫西林钠中加入0.1ml的水溶液的pH值为8.5-9.5。

所述的混粉处理的具体步骤为：阿莫西林钠和舒巴坦钠的无菌原料药经过清洗原包装外瓶后，拆开倒出用紫外线照射灭菌，放入经过擦拭消毒的多向运动混合机中进行多方向运转混粉，所述的紫外线照射灭菌是在十万级无菌区进行，所述的擦拭消毒是在一万级的无菌区进行，所述的混粉过程经百级层流保护。

所述的混粉处理的工艺条件为：混粉室内温度控制为18～26℃，相对湿度为45～65％；多向运动混合机的转速为8-15r/min, 阿莫西林钠和舒巴坦钠混合的时间为20-60min。

进一步地，阿莫西林钠和舒巴坦钠混合的时间为30min。

所述注射剂瓶灭菌预处理的具体步骤为：包括三步骤：需经纯化水粗洗、注射用水精洗以及洁净压缩空气吹洗，所述的注射瓶采用钠钙玻璃模制注射剂瓶，将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区，利用超声波用纯化水粗洗注射瓶外壁，粗洗完成后再使瓶口朝下，采用水压为0.25Mpa的纯化水冲洗注射瓶内壁，然后采用水压为0.3Mpa的经0．22μm过滤器过滤的注射用水冲洗，最后采用0.4Mpa的经0．22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌，将注射剂瓶送至红外线灭菌干燥机出口处冷却也需在百级层流保护下进行。

所述胶塞预处理的具体步骤为：将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌干燥、冷却后备用。

所述注射用阿莫西林钠舒巴坦钠中阿莫西林聚合物的含量≦0.15%。

所述超声波清洗的频率为40kHz，所述红外线灭菌干燥机的加热灭菌设定为350℃~365℃之间，灭菌时间不低于5min。