[发明专利]一种抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）的单克隆抗体及其应用

说明书

技术领域

本发明属于基因工程领域，涉及一种抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）的单克隆抗体, 及其在制备前列腺癌和其它PSMA阳性肿瘤诊断和治疗药物中的应用。

背景技术

前列腺癌是当今严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，前列腺癌占全部男性癌症患者的11%，占全部男性癌症死亡人数的9%。根据世界卫生组织的数据，每年有近百万人被诊断为前列腺癌患者，死亡率仅次于肺癌占第二位。大约20%临床诊断前列腺癌的患者死于此病，当其发展至超过可切除范围时，多数患者出现症状时局部已属晚期或已有转移，目前没有治愈性的治疗方法，因此，前列腺癌的早期诊断和治疗仍然是目前有待攻克的医学难题。

前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一种较前列腺特异性抗原（PSA）更加敏感和特异的前列腺癌（PCa）肿瘤标记物。PSMA基因位于11号染色体的短臂上 (O'Keefe DS et al ，1998)，所有前列腺组织都表达PSMA (Silver DA，1997)。在正常的前列腺上皮细胞，PSMA主要表达成一种称为PSM的细胞质蛋白 (Su L，1995)。在前列腺癌中，PSMA mRNA的不同剪接导致表达成为一种含有750 个氨基酸的Ⅱ型跨膜糖蛋白(Israeli RS et al, 1993; Schmittgen TD et al 2003; Ghosh A et al 2004)。它也是一个球形大分子金属肽酶，分子量为100Kda，是zn依赖的外肽酶超家族成员之一  (Carter RE, 1996; Pinto JT et al 1996)。PSMA特异的表达于前列腺上皮，在前列腺外组织只有少量表达。在正常前列腺分泌上皮中表达呈异质性或低表达。随病情进展，PSMA的表达增高，在转移性和激素难治性肿瘤中的表达最高(Kawakami M et al 1993; Israeli RS et al, 1994; Sweat SD et al, 1998; Wright GL et al, 1996; Burger MJ et al 2002; Ross JS et al 2003)。PSMA在前列腺癌组织和多种实体瘤新形成的血管中会过度表达，而不表达于正常组织中的血管，是一种比较特异的肿瘤新生血管内皮细胞标记物。 PSMA水平在前列腺癌患者血清中也升高(Horoszewicz JS et al 1987; Holmes EH et al 1996; Troyer JK, 1995; Sokoloff RL, 2000)。PSMA在区分前列腺癌和其它类型恶性肿瘤的敏感度和特异性分别是65.9％和94.5％，所以PSMA仍然是前列腺癌细胞上—个相当敏感的、高度特异性的抗原物质。PSMA在抗雄激素的状态下的前列腺癌细胞上表达还会上调，其表达水平可能与前列腺癌不良的临床后果一致。如今，靶向制剂已成为制剂行业的潮流。PSMA可以作为免疫治疗的有用靶标分子，因为它符合以下标准：（1）表达主要局限于前列腺；（2）PSMA是在疾病的所有阶段都大量表达的蛋白质；（3）它位于细胞表面，但不会脱落进入循环；（4）表达与酶活性或信号传导活性相关。PSMA的肿瘤相关的血管内皮细胞的表达的特异性、在前列腺癌及其转移灶增高，使其成为具有较高前列腺组织器官特异性的新型肿瘤标志物，是前列腺基因治疗的理想靶标，已成为前列腺癌的研究热点，尤其以它为目标靶向治疗前列腺癌和其它癌症给人们带来很大的希望(Schülke N et al 2003)。