[发明专利]异喹啉‑3‑甲酰氨基酰寡肽,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用

说明书

发明领域

本发明涉及式I代表的10种异喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽(4a-j)。式I中的AA选自Gly残基，L-Ala残基，L-Val残基，L-Leu残基，L-Ile残基，L-Met残基，L-Phe残基，L-Glu残基和L-Asp残基。式I中的Ala-Gly-Asp-Val简称寡肽。涉及了它们的制备方法，涉及了它们的纳米粒径，涉及了它们对HL60、HeLa、HepG2三株肿瘤细胞增殖的抑制作用，进一步涉及了它们对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。结果表明本发明的异喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽具有优秀的抗肿瘤作用。因而本发明公开了10种新型异喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽作为抗肿瘤药物具有临床应用前景。本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，是仅次于心血管疾病的第二大死因。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示，我国肿瘤发病率约为2／1000人，每年新发病例约220万人以上，在治患者600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。由于临床化疗药物的疗效不理想和毒副作用大，所以寻找疗效高和毒副作用低的抗肿瘤新药具有明确的价值。

异喹啉是具有广泛药理作用的杂环化合物。在杂环化合物的抗肿瘤机理研究中，申请人发现异喹啉-3-甲酰氨基酸可以π-π堆积的方式扦插到肿瘤细胞的DNA中，发挥抗肿作用。在多肽药物研究中，发明人发现AGDV或者有一定的抗肿瘤活性，或者有阻滞肿瘤细胞粘附和转移的能力。在杂环化和多肽相互作用的研究中，发明人发现它们缀合可增强生物活性。根据杂环和多肽缀合的性质，发明人认识到异喹啉-3-甲酰氨基酸与AGDV肽偶联，制备的异喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽可以π-π堆积的方式扦插到肿瘤细胞的DNA中，可形成纳米结构，可增强抗肿瘤活性。依赖这些认识，发明人提出异喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽的发明，披露异喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽的纳米结构，无细胞毒样作用和口服可抑制肿瘤生长三种特色。这三种特色使得本发明具有突出的创造性。

发明内容

本发明的第一个内容是提供图1的异喹啉-3-乙酰氨基酸寡肽(4a-j)。

本发明第二个内容提供异喹啉-3-乙酰氨基酸寡肽的制备方法。该方法包括以下步骤：

1)L-苯丙氨酸在浓盐酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成异喹啉-3-羧酸(1)；

2)四氢-异喹啉-3-羧酸(1)酯化为四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯(2)；

3)用高锰酸钾将四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯(2)氧化为异喹啉-3-羧酸甲酯(3)；

4)异喹啉-3-羧酸甲酯(3)水解为异喹啉-3-羧酸(4)；

5)按照多肽合成的标准方法制备Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(10)，Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12a)，Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12b)，Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12c)，Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12d)，Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12e)，Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12f)，Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12g)，Glu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12h)和Asp-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12i)；