[发明专利]喹烯酮四种代谢产物的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药合成技术领域，具体涉及喹噁啉类药物四种代谢物的合成方法，所述的代谢物涉及脱二氧喹烯酮(Q1)，脱二氧喹烯酮侧链羰基还原产物(Q2)，N¹-脱氧喹烯酮(Q3)和N⁴-脱氧喹烯酮侧链羰基还原产物(Q4。

背景技术

喹烯酮(quinocetone，QCT)的化学名称为3-甲基-2-肉桂酰基-喹噁啉-N¹，N⁴-二氧化物，是2003年由中国农业科学院兰州畜牧兽药研究所研发的国家一类新兽药，作为一种新型的喹噁啉类抗菌促生长剂，已广泛应用于兽医临床。但是有研究表明喹噁啉类药物具有一定的临床毒性，主要表现为肝肾毒性，肾上腺损伤、醛固酮及血清离子含量变化等。近几年的对喹噁啉类药物毒理学的深入研究也表明其具有潜在的致突变，致畸和致癌作用。近年有研究报道喹烯酮具有的细胞毒性高于喹乙醇和卡巴氧(Chen et al.，2009)，并对人肝肿瘤细胞(HepG2)表现出遗传毒性(Jin et al.，2009)。但是由于缺乏系统的关于喹烯酮的药物安全性评价，迄今无残留靶组织、残留标志物和休药期等食品安全性标准。为了提供有关喹烯酮安全性评价的理论依据，有必要对喹烯酮进行系统的代谢和残留研究，阐明其残留消除规律研究，确定其残留靶组织和残留标示物，制定休药期。制备出喹烯酮主要代谢物的标准品可以用于揭示喹烯酮毒性相关的代谢物，同时为定量测定动物可食性组织中的喹烯酮相关代谢物的残留量提供支持，阐明喹烯酮在动物体内代谢过程及其残留消除规律，从而为制定喹烯酮的日允许摄入量(ADI)，最大残留限量(MRL)和休药期奠定基础。

前期对喹烯酮在动物体内的代谢产物鉴定的研究已经有一些报道，华中农业大学的黄玲利等并从猪鸡组织中发现了两个代谢产物脱二氧喹烯酮和3-甲基-喹噁啉-2-羧酸(Huang et al.，2005)。上海兽医研究所张丽芳研究表明，喹烯酮在鸡体内的代谢主要以原形形式排出，鸡粪中除存在喹烯酮原形，脱二氧喹烯酮和3-甲基-喹噁啉-2-羧酸外，还发现有两个新的代谢产物N¹-脱氧喹烯酮和N⁴-脱氧喹烯酮(张丽芳，2006)。刘兆颖等研究发现喹烯酮在猪、鸡动物体内的主要代谢产物有以下五种：3-甲基-喹噁啉-2-羧酸(3-methyl-2-Quinoxaline carboxylic acid，MQCA)；脱二氧喹烯酮(2-Propen-1-one-1-(3-methyl-2-quinoxalinyl)-3-phenyl-，Q1)；脱二氧喹烯酮羰基还原产物(2-Quinoxaline methanol-3-methyl-α-(2-phenylethenyl)-，Q2)；N¹-脱氧喹烯酮(2-Propen-1-one-1-(3-methyl-4-oxide-2-quinoxalinyl)-3-phenyl-，Q3)和N⁴-脱氧喹烯酮羰基还原产物(2-Quinoxaline methanol，3-methyl-α-(2-phenylethenyl)-，1-oxide，Q4)，其可能的代谢途径(刘兆颖，2009)如图1所示。

目前，3-甲基-喹噁啉-2-羧酸(MQCA)的合成已相关有专利文献报道(CN101016267，和CN101012202)。对脱二氧喹烯酮(Q1)的合成，张丽芳等(张丽芳，2006)在鸡粪中喹烯酮及其代谢物的鉴定研究中，以喹烯酮为原料合成了脱二氧喹烯酮，采用的方法是以喹烯酮为原料，使用Na₂S₂O₄为还原剂脱氧，结果首先生成三种产物：N¹-脱氧喹烯酮、N⁴-脱氧喹烯酮和脱二氧喹烯酮，进一步脱氧得到脱二氧喹烯酮，文中提到，控制反应条件非常重要，我们在实验中也发现反应温度高会导致副产物增多甚至得不到产物，而温度太低又会有脱一氧的产物，导致脱二氧喹烯酮的合成不但产率低，而且副产物多，不利于纯化。其他三种主要代谢产物，脱二氧羰基喹烯酮侧链羰基还原产物(Q2)，N¹-脱氧喹烯酮(Q3)和N⁴-脱氧喹烯酮侧链羰基还原产物(Q4)等四种代谢产物的合成还未见文献报道。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供原料易得、操作简便、选择性好的喹烯酮四种主要代谢物的合成方法，可以为合成喹噁啉类化合物不同脱氧代谢物提供方法，为深入研究喹噁啉类药物在动物体内的代谢和残留消除规律及其药物安全评价提供技术支持。