[发明专利]一种伊曲康唑异构体及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学异构体组成的药物及其医药用途，确切的说是一种2’S伊曲康唑异构体组合的医药用途。

背景技术

本发明涉及一种新的光学异构体组合方式，由基本不含有2’R伊曲康唑的2’S异构体组成。这种异构体的组成具有潜在抗真菌和抑制血管内皮细胞增生活性，能够治疗或预防真菌感染(包括局部、全身性真菌，酵母菌、皮肤真菌感染)和血管内皮细胞增生相关疾病(包括但不限于肿瘤、老年眼底黄斑病变等)。

伊曲康唑(itraconazole)是一种亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药，其作用机制是高选择性地抑制真菌细胞的细胞色素酶。抑制依赖酶的活性，导致真菌细胞膜损伤，从而使真菌细胞死亡。伊曲康唑作为一种高效、广谱、口服的三唑类抗真菌药物，已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。但临床严重不良反应却限制其长期广泛使用，伊曲康唑的临床常见不良反应包括胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘，较少见的副作用包括头痛、可逆性氨基转移酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应(如瘙痒、红斑、风团和血管性水肿)。严重不良反应，文献资料报导最多的还是肝毒性，一般一个疗程为半个月，对肝脏的损伤比较普遍并且明显，严重者会发生肝功能衰竭导致死亡，在治疗过程中通常不被作为一线用药。因此，在本领域中需要进一步增强伊曲康唑的治疗有用性。

最近的研究证明伊曲康唑具有潜在的抑制血管内皮细胞增生作用，而其他抗真菌药物如氟康唑、酮康唑等却对血管内皮细胞无影响。参见Chong CR等人，ACS Chem Biol.2007年；2：263-70。中国专利第101711156号公开了伊曲康唑单一手性纯异构体的预防和治疗血管新生相关疾病的方法，伊曲康唑异构体可以抑制肿瘤新生血管。采用口服伊曲康唑治疗肿瘤的临床研究结果显示出治疗潜力，而且治疗效果与剂量、疗程呈明显的相关性。参见Antonarakis ES等人，Oncologist.2013年；18(2)：163-73。因此提高治疗安全性更具有实际意义。

为避免混合物临床应用的不利影响，美国专利第5,474,997号公开了采用手性纯异构体2R4S伊曲康唑治疗局部和全身真菌、酵母菌和皮肤霉菌感染的方法及组合物，国际专利第9416701号也公开了采用2S4R伊曲康唑治疗真菌、酵母菌和霉菌感染的方法及组合物。不过两项专利所指的光学异构体混合物分别为2R4S2’S、2R4S2’R和2S4R2’S、2S4R2’R的两种异构体组合，通过一系列动物试验研究认为这两种伊曲康唑光学异构体的组合可以避免使用伊曲康唑治疗真菌引起的副作用。

离体肝细胞毒性试验是评估药物对肝脏毒性的重要手段，已成功应用于酮康唑对肝脏的毒性研究，采用广泛应用的鼠肝癌细胞Hepa 1C1C7和人肝癌细胞HepG2研究伊曲康唑的肝细胞毒性却没有得到满意的结果，没有观察到伊曲康唑对肝细胞有明显毒性。参见Hesham M.Korashy等人TOXICOLOGICAL SCIENCES97(1)，32-43(2007)。

服用伊曲康唑在人体内可以被代谢产生多达超过31种代谢产物，与动物药代动力学研究结果不同，伊曲康唑在人体内的代谢存在明显的立体异构体选择性。参见Kent L.Kunze等人，DMD34：583-590，2006年。

常规的药物肝细胞毒性模型无法证实伊曲康唑在临床应用中经常被观测到的肝细胞损伤，采用更加接近人体环境的新鲜的人原代肝细胞模型研究，我们得到意料不到的发现，并

筛选出更加安全有效的伊曲康唑异构体组合，研究的结果显示在伊曲康唑异构体中存在明显的肝细胞毒性差异，其中分子中光学手性中心的2’位决定了化合物的毒性而不是先前认为的2位和4位手性中心组合。

伊曲康唑或(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，结构式如(I)，是美国专利4267179号公开的一种可以口服、非肠道和局部的广谱抗真菌化合物，是由四个非对映异构体(1∶1∶1∶1)的混合物组成，对应为2S4R2’S、2S4R2’R、2R4S2’S、2R4S2’R伊曲康唑，由于二氧戊环上的2S4R或2R4S手性结构对本专利的发现是不重要的，因此术语“2’S伊曲康唑”当使用于下文时应广义地解释且包含伊曲康唑四个活性化合物异构体中的子分类中的异构体2S4R2’S、2R4S2’S中的一个或其两个的混合物的任意比例的基本不含2’R异构体的游离碱形式和药学上可接受的盐。