[发明专利]注射用蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳的制备及其在疟疾治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂肪乳注射剂，特别是蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳注射剂。给药途径为静脉注射或肌肉注射。还涉及这种蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳注射剂的制备工艺、配方、用途、药效学研究及安全性评价。 

背景技术

青蒿素是我国学者在20世纪70年代初从青蒿中分离提纯出的一种有效的抗疟单体，它是含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯化合物，具有快速、高效、无抗药性、低毒性的特点，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，可视为我国药学工作者对人类社会的最大贡献。它的发现成为世界抗疟史继奎宁之后又一个重要的里程。但研究表明，长期单独服用青蒿素制剂易使病原虫产生抗药性，而将青蒿素与其它抗疟药品联合制成复合制剂，也能对非并发型的疟疾有近95%的疗效。因此，2004年2月，WHO对疟疾治疗用药政策进行了改革，提出停止使用青蒿素类单方抗疟疾药，而提倡采用以青蒿素类药物为基础的联合药物（Artemisinin-based combination therapies,简称ACTs疗法）。 

目前，这种以青蒿素类药物为基础的联合药物主要有：蒿甲醚-苯芴醇、青蒿琥酯－氨酚喹、青蒿琥酯－周效磺胺-乙嘧啶、青蒿琥酯－甲氟喹、氨酚喹和周效磺胺-乙嘧啶联合用药等，其中蒿甲醚-苯芴醇联合用药的效果最好。这是因为蒿甲醚-苯芴醇联合用药可以增效互补：青蒿素类衍生物蒿甲醚对疟原虫裂殖体有较强的杀灭作用，对于多种抗药性疟疾和抗氯喹恶性疟疾疗效显著。但是它又存在作用时间短，复发率高等缺点。本芴醇杀灭疟原虫干净彻底，有效率达到95%以上，复发率低于5%，但起效慢。所以将两药复方后可以同时克服蒿甲醚复发率高和本芴醇作用慢的缺点。具有控制症状快、杀灭疟原虫彻底、对抗性虫株有效、延缓产生抗药性等优点。并且，此复方与现有其它抗疟药无交叉抗性，使用方便、安全。此复方口服片剂已于2009年4月8日获得美国FDA的上市批准。但是，目前，蒿甲醚与本芴醇 的复方剂型只有口服制剂，如“专利申请号是90106722.9的中国专利”公开了蒿甲醚/本芴醇复方口服片剂、复方口服糖浆、复方栓剂等。“专利申请号是200610037383.5的中国专利”公开了蒿甲醚/本芴醇复方的自乳化剂。“专利申请号是200710057537.1的中国专利”公开了蒿甲醚/本芴醇复方的滴丸剂。“专利申请号是200710057538.6的中国专利公开了一种治疗疟疾的本芴醇滴丸剂的制备方法”。这些都是口服剂型，在临床使用时不能用于疟疾的紧急治疗，同时虽然它们在不同程度上提高了本芴醇的口服生物利用度，但是由于本芴醇的脂肪依赖性（即本芴醇的口服吸收受食物的影响，患者服用药物时吃高脂肪食物，才能有较高的药物吸收率和较高的血药浓度杀灭疟疾虫）使得本芴醇在口服时需要增加服用剂量及次数来保障药物的临床治疗效果。所以，本芴醇在临床使用时剂量高达1840mg，甚至达到2880mg，这样长期高剂量的服用会加速抗药性的产生，从而大大缩短本芴醇的使用寿命，降低使用效果。另外从患者的角度，高剂量、频繁服药无疑增加经济负担，实际上，费用高目前已经成为疟疾患者治疗的主要屏障。为了克服上述缺陷，有必要开发蒿甲醚/本芴醇复方的新剂型。 

脂肪乳注射剂是一种新的脂溶性药物载体。它是以大豆油为主要成分，用精制卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗剂，经高压均质而成。它具有生物相容性好、物理稳定性高、便于制备、安全性好、载药量高等特色，非常适合于注射。同时，它还能改善营养不良病人的淋巴细胞活性，为患者提供营养，非常适用于恶性疟及一般疟疾的紧急治疗。 

综上所述，为了保护蒿甲醚及本芴醇的临床使用寿命，提高蒿甲醚/本芴醇复方的生物利用度，本发明公开一种蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳的注射剂、制备方法、应用、药效学及安全性评价。 

发明内容

为了提高蒿甲醚/本芴醇复方的生物利用度，也为了满足临床急救、治疗脑型疟及恶性疟疾用于注射的需求，本发明提供一种蒿甲醚/本芴醇复方注射剂即蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳剂。由于是注射剂，所以它的生物利用度是100%。它在用于注射时无需添加任何助溶剂，因此降低了毒副作用的发生率。并且，它还可以为疟疾患者提供身体所需的营养，改善患者的淋巴细胞活性，有助于患者抵抗疟疾和康复。 

本发明还提供这种蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳注射剂的制备方法。