[发明专利]一种注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及磷脂酰胆碱的分离方法，属于化学工程技术领域，具体涉及一种注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法。 

背景技术

高纯度磷脂酰胆碱是一种天然、安全、高效的乳化剂，可用于输液或静脉注射用乳化剂，是注射剂领域最常用、最安全的乳化剂。同时，磷脂酰胆碱由于其脂质体的特征，可作为抗癌药物和其他缓释药物的载体，显著提高药物的活性、降低毒副作用，与其它药物载体相比具有低毒高效的优点。当磷脂酰胆碱用于注射、脂质体等用途时，对磷脂酰胆碱的纯度、杂质含量、水含量均有严格要求，通常要求磷脂酰胆碱纯度大于95-98%，同时磷脂酰乙醇胺和溶血性磷脂酰胆碱的含量小于1%，水含量低于2%，同时对热原、重金属含量均有限量要求。因此，这些注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备技术难度很大。现有的方法通常只能得到较高含量的磷脂酰胆碱，难以获得符合注射剂要求的磷脂酰胆碱。 

磷脂酰胆碱广泛存在于大豆、蛋黄等生物组织中，采用适当的提取手段可从这些生物组织中获得混合磷脂。混合磷脂中除了含有磷脂酰胆碱外，还含有如磷脂酰乙醇胺、溶血性磷脂酰胆碱等其他磷脂杂质，需采用适当的手段予以分离纯化。 

中国专利ZL02144835.3公开了一种以浓缩大豆磷脂为原料，乙醇、丙酮为浸取剂，结合沉淀、离心等工艺制备磷脂酰胆碱的方法，磷脂酰胆碱的含量只有50%。中国专利ZL200510026994.5公开了一种以乙醇为溶剂高剪切浸取制备磷脂酰胆碱的工艺，磷脂酰胆碱含量仅为55%，同时单釜萃取的操作方式磷脂酰胆碱收率很低。美国专利US4714571A4、US5084215A和US4814111A公开了采用乙腈为溶剂萃取磷脂酰胆碱的方法，获得较高纯度的磷脂酰胆碱，但萃取溶剂乙腈在浓缩过程受热情况下易产生剧毒的杂质。中国专利ZL02121550.2、ZL02149601.3和公开了一 种采用乙腈和甲醇、乙醇等一元低碳醇的混合溶剂对大豆粉末磷脂进行多级逆流浸取制备磷脂酰胆碱的方法，磷脂酰胆碱的含量为80%左右，该方法所得产品纯度和品质仍然较低，而且逆流萃取技术存在产品纯度和收率难以兼顾的不足。国内外尚有其他大量关于有机溶剂萃取的方法报道，但大都均为釜式萃取或逆流萃取，萃取纯度较低，无法满足注射剂要求，萃取剂通常为乙腈或一元醇，萃取选择性低、收率低，物料损耗严重。 

中国专利ZL200310123488.9和CN200810017149.5公开了一种采用超临界CO₂提取磷脂酰胆碱的方法，中国专利ZL200710067279.5公开了一种将乙醇提取和超临界CO₂萃取结合的方法，制得脱除中性脂肪的磷脂酰胆碱，纯度仅为70%。超临界流体萃取法与釜式溶剂萃取法一样，普遍存在纯度低的问题，无法满足注射剂要求，同时该方法存在收率低、设备投资大的不足。 

层析色谱法是另外一类常见的磷脂酰胆碱分离方法。中国专利ZL02147754.X和ZL201110054014.8公开了吸附法制备大豆卵磷脂的方法，可得到含量为80%的大豆磷脂酰胆碱产品，收率为85%。中国专利ZL200710052284.9、公开了一种乙醇浸取和柱层析相结合的磷脂酰胆碱纯化方法，纯度可达90%以上。专利报道的层析色谱的吸附剂通常为氧化铝（CN200410060457.8）、硅胶（CN201210463025.6）和树脂（CN200710021213.2）。中国专利CN201210468185.X公开了一种采用乙醇浸取和模拟移动床色谱制备高纯度卵磷脂的方法。上述方法通常采用釜式萃取和层析色谱法相结合，纯度相对较高，但全流程的收率仍然较低，萃取剂通常为乙腈或一元醇，萃取选择性低，物料损耗严重。 

中国专利ZL201010105688.1公开了一种膜分离与柱层析相结合分离磷脂酰胆碱的方法，得到纯度为95%以上的磷脂酰胆碱产品。中国专利ZL200510086600.5公开了一种利用无机陶瓷膜分离制备食品级大豆卵磷脂的方法。膜分离法存在膜易污染、不易再生、重复性差、成本昂贵、处理量小等不足，并且分离选择性低，不能完全分离分子量相近的磷脂组分，因此相关研究仅限于实验室规模，难以应用于工业化生产。 

发明内容

本发明提供了一种注射剂高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，产品纯度 高，且质量稳定可控。 

一种注射级高纯度磷脂酰胆碱的制备方法，包括如下步骤：