[发明专利]6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及新型6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，制备方法和应用。具体涉及一种含四元杂环或螺环结构的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。 

背景技术

恶性肿瘤已成为严重危害人民生命健康的常见病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50％的患者已产生远位转移，肿瘤细胞増长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。 

表皮生长因子受体（EGFR）属于酪氨酸激酶型受体家族成员之一，包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。因此，在过去的20多年里，制药公司与生物技术公司一直将表皮生长因子受体作为肿瘤治疗的主要靶点。 

针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类：一类是单克隆抗体，如西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗等；另一类是小分子抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕非尼等。其中小分子抑制剂的作用机制主要通过竞争性结合EGFR胞内段酪氨酸激酶的磷酸化位点，阻断其与ATP的相互作用，继而抑制EGFR的酪氨酸磷酸化及下游一系列的信号传导。 

其中拉帕替尼是由葛兰素史克公司所研制一类口服的双靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。于2007年3月由美国FDA批准上市。目前核准的适应证为与卡培他滨联合治疗用于一线药物治疗失败的晚期或转移性乳癌。拉帕替尼是一种4-苯胺喹唑啉类的酪氨酸激酶双重抑制剂，能够同EGFR/HER-2酪氨酸激酶区的ATP位点可逆性地结合，抑制受体激酶区的自身磷酸化，从而阻断下游的MARK和PI3K/AKT通路。 

尽管已上市的小分子EGFR抑制剂药物显示了较佳的疗效，但仍存在由于毒副作用较多，单独用药效果不理想，易发生耐药突变等问题，鉴于此，本申请的发明人拟提供新的安全有效的分子靶向的小分子抗肿瘤药物。 

发明内容

本发明的目的是提供新的安全有效的分子靶向的小分子抗肿瘤药物，具体涉及具有良好抗肿瘤活性的新型6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，尤其涉及一种含四元杂环或螺环结构的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺类化合物。 

本发明的另一目的是提供上述6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物的制备方法，尤其涉及制备含四元杂环或螺环结构的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺类化合物的方法。 

本发明的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物具有下述通式(Ⅰ)的结构： 

其中 R =             或               

R₁ = 羟基 或 1-6个碳的烷氧基 或 SO₂CH₃ 或 CN 或卤素；

R₂ = H 或 卤素 或1-6个碳的烷基；

A = 含氮的四元碳环 或含氮的五元碳环 或含氮的六元碳环；

B = 含氧的四元碳环 或含氧的五元碳环 或含氧的六元碳环；

A环与B环以螺环方式连接。

 

本发明中，优选的化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12的结构：

    

1

2

 

3

  

4

  

5