[发明专利]4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物——4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-异丁氧基甲酰氨基喹唑啉和4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-环己基甲氧基甲酰氨基喹唑啉及其制备方法，以及所述两个化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

（二）背景技术

喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼（Lapatinib），它们都属于4-苯胺基喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。

（三）发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549或人乳腺癌细胞株MCF-7具有较好的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物，其具有下列结构通式(Ⅰ)：

结构通式(Ⅰ)中，R为异丙基或环己基。

本发明还提供了两种制备所述4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物的中间体，即结构如式（Ⅳ）所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉和结构如式（Ⅴ）所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉：

本发明提供了一种所述的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，所述制备方法包括：

（1）式（Ⅱ）所示的2-二乙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺与式（Ⅲ）所示的4-氯-6-硝基喹唑啉在有机溶剂A1中在碱性催化剂B1的作用下反应制得式（Ⅳ）所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉；所述的碱性催化剂B1选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A1选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；

（2）式（Ⅳ）所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉在有机溶剂A2中在还原剂B2作用下反应制得式（Ⅴ）所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉；所述还原剂B2为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或者钯碳/水合肼；所述有机溶剂A2为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰；

（3）式（Ⅴ）所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉与氯甲酸异丁酯或氯甲酸环己基甲酯在有机溶剂A3中在碱性催化剂B3作用下反应制得式(Ⅰ)所示的4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-(取代甲氧基)甲酰氨基喹唑啉类化合物；所述的碱性催化剂B3为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂A3为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；

所述的式(Ⅰ)中，R为异丙基或环己基。