[发明专利]一种氧氟脂质微泡及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一种氧氟脂质微泡（Microbubble，MB）及其作为补氧治疗剂。

背景技术

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemie encephalopathy，HIE)是指各种围产期窒息导致胎儿或新生儿脑的缺氧缺血性损伤，是新生儿死亡和儿童期伤残的主要原因，发病率约为活产儿的（1～8）／1000，其中10％～20％在新生儿期死亡，存活者中25％-30％可能留有某种类型的远期神经发育后遗症。

治疗新生儿缺氧或其它缺氧性疾病，目前采取给氧治疗的方式有多种：方法一，常规吸氧，也是最普遍常用的。对轻、中型缺氧的患儿，采用鼻导管浅插法给氧，氧流量的大小、浓度、压力，可间接影响血氧饱和度，当氧流量大、浓度高、压力大、在一定条件下，血氧饱和度可明显升高，但过高的氧流量，可造成肺损伤，甚至氧中毒。方法二，高压氧治疗。高压氧（hyperbaric oxygen,HBO）疗法是目前有关HIE治疗的研究热点之一，该疗法是在高压环境下使用氧气治疗疾病，在国内外应用较广泛，但其在应用时间、适应证、压力选择及疗程等方面还存在分歧，尤其会引发很多并发症：减压病、神经性氧中毒、肺组织纤维化、晶状体后纤维化组织增生等，故而在一定程度上限制了其应用。方法三，静脉输入高氧液。光量子氧透射液体疗法是其中的一种，其是以5％～10％葡萄糖或生理盐水作为载体，经特定波长、特定强度的紫外线照射、充氧、磁极化后输入人体静脉血管内的一种特殊方法。它将量子能量、臭氧携入人体内，并被血液中各种细胞吸收，从而产生一系列光化学物理效应，以增加血氧饱和度，提高红细胞携氧和氧分压，降低二氧化碳压，从而改善组织缺氧缺血状态，提高组织摄氧能力。光量子疗法对人体多种疾病均有一定的治疗效果。 

因此，在HIE临床治疗方面更有价值的是研究一种更有效更直接的静脉氧传递方式，即微泡造影剂作为氧载体传送氧气到达缺氧脑组织。这种方式可保证氧气不需要经过呼吸系统交换而可以直接进入血液，可以更快地补给氧气，改善大脑缺氧状态，可望成为一种新的治疗方式。

近几年来，超声微泡造影剂已成为国内外研究的热点。微泡造影剂目前被认为是最好的人体微管内的造影材料，在医学临床检测中得到了越来越多的应用。除了作为超声诊断药剂之外，更多的研究发现微泡造影剂是一种高效的载体，且超声辐照能使其定向爆破，将所载之基因或药物释放在靶组织内，在促进血栓溶解、基因转染及药物体内运输定点释放方面已取得一定的成效。

微泡载氧的研究目前尚处于起步阶段，而国外学者Bisazza A等（Int J Pharm. 2009,378(1-2):215-217）公开了一种壳聚糖外壳的氧气微泡，其气体核为单纯氧气，平均粒径2 μm，体外实验证实其可作为工具运载氧气到缺氧组织，具有渗透性、无毒性、无溶血性、扩散能力好，是一种安全、有效的载体，可运送氧气到缺氧组织。微泡的尺寸符合安全注射进入毛细血管网的要求，外壳能够将氧气释放出来。在2 MHz超声辐照下氧气释放加速，共聚焦激光扫描电镜及免疫荧光图像显示此种纳米造影剂能散播到细胞质区域内。

现研究表明，微泡联合超声辐照能可逆开放血脑屏障（BBB），并未引起急性神经细胞的损伤，通过脑微血管运送微泡将治疗化合物到大脑组织，再经超声诱导微泡破裂在大动物模型中渗透传递药物。这种诱导BBB开放的方法是可逆的，能作为一种安全的非侵入性的方法经BBB完成药物或基因的传递。 

微泡造影剂发展过程中曾仅以氧气为核心，这样看似载氧量极高，其实因氧气的分子量小，易受动脉压力影响，微球里的气体很快扩散，球壁塌陷而迅速失去声反射性，并且不能随血流分布至全身，所以限制了其使用范围。而氟碳气体作为大分子惰性气体，表现出了较小的弥散度，其在微球中不易穿过球壁而扩散，能耐受33 330.5Pa以上的动脉压力，它在血管内停留的时间足以满足实际应用所需要的最大值。其中全氟化碳的独特特性包括疏水性、疏脂性、极惰性、衍生性，可预报性、氟原子的电子结构和空间需求等，其低水溶性是其在体内长时间存在的关键，全氟化碳具有氧气的高溶解特性，如果能将氧气和氟碳气体结合一起作为气体核，具有既可以维持微泡的稳定性和体内的长循环存在，也可以传递氧气到靶组织的优势。 

脂质微泡的优良载药性能和靶向性能，脂质微泡在载药、载基因及靶向显像方面已相当成熟，脑组织内显像效果好，联合一定能量的超声辐照能够可逆地开放血脑屏障。