[发明专利]具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的核苷类化合物、制备方法及抗病毒方面的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一组核苷类化合物，尤其涉及一组具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的非环核苷类化合物、制备方法以及在抗病毒方面的应用。 

背景技术：

人类在病毒感染性疾病的治疗中，病毒耐药性问题日益突出。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷化合物替诺福韦在防止病毒耐药性问题上具有明显优势，其对耐环状核苷类药物的病毒株有效，本身耐药发生率低，且毒性相对较小，可用于治疗同时感染HIV-1和HBV的患者。但是，由于磷酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床。其双酯性前药替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐【TDF】（TDF的体外抗HIV-1病毒活性IC₅₀值为：1.6μM）改善了药物的生物利用度，于2001年被美国FDA批准上市。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝），并被专家誉为最好的抗乙肝药物之一，其销售额进一步扩大。吉利德公司2010年年报显示，替诺福韦酯及其复方制剂2010年的销售额已经超过60亿美金。 

作为前药，本身没有抗病毒活性，进入体内后必须游离出原药后才能发挥疗效，而部分药物在吸收进入血液前即被水解；另外，释放出的原药替诺福韦同样由于膜透过性差的问题，迅速被排出体外而难以在感染部分保持足够的浓度，致使其人体生物利用度只有28％左右。因此，对替诺福韦加以改造以提高其抑制病毒的活性和脂溶性，进而提高人体的生物利用度，进一步发挥治疗乙肝和艾滋病的药效仍然具有重要的价值。 

发明内容：

本发明的目的是对替诺福韦及其衍生的结构进行更进一步的改造，得到具有更高的脂溶性和更高抑制病毒的活性的新的核苷类化合物，即本发明产品：一具有抑制HIV-1/HBV病复制活性的非环核苷类化合物，为今后深入研究与开发本发明化合物及其盐的抗病毒应用奠定基础。 

本发明的研发人员经过艰苦不懈的努力，对替诺福韦及其衍生的结构进行改造，合成出了一组具有抑制HIV-1/HBV病毒复制的活性，该组化合物之一具有比目前治疗艾滋病药物替诺福韦脂富马酸盐（TDF）活性高385倍多，且脂溶性又比TDF高的优点，可用于治疗艾滋病及乙型肝炎药物的开发。 

为解决上述问题，本发明采用的技术方案是提供具有通式I非环核苷类化合物： 

其中: 

R₁是氢、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_5-6芳基或C_5-12芳烷基； 

R₂是任一天然或可药用氨基酸的侧链，并且，条件是当该侧链含有羧基时，则任选该羧基选用烷基或芳基酯化。 

本发明提供的上述的非环核苷类化合物，优选其中，R₂是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的氨基酸侧链。 

本发明提供的上述的非环核苷类化合物，再优选其中，R₂是丙氨酸侧链。 

本发明提供的上述的非环核苷类化合物，又优选其中，当R₁为异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、甲基、正丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、3-甲基己基、正己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基或正十二烷基时，具体为下列化合物： 

本发明提供具有通式Ⅱ所示的非环核苷类化合物药学上可接受的盐： 

其中：其中: 

R₁、R₂定义同Ⅰ式，Acid为可与腺嘌呤氨基部分成盐的富马酸、盐酸或硫酸。