[发明专利]异丙安替比林的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及一种异丙安替比林的制备工艺。

背景技术

异丙安替比林属吡唑酮类解热镇痛剂与安替比林、氨基比林有类似的药理作用，但毒性小。临床用于解热镇痛，疗效显著，是我公司“散利痛”得主要原料。国家药监局规定逐步取消复方制剂中的氨基比林成份，因此异丙安替比林将成为氨基比林的替代产品，具有广阔得发展前景。2009年底EDQM审计、2011年EUGMP审计通过后欧盟市场逐渐放大，但产品无明显的市场优势。为积极配合市场，我们只能降低生产成本。

现有工艺为吡唑酮在金属还原剂的催化作用下，加H₂反应得异丙吡唑酮反应液。氢化反应完后，压入异丙吡唑酮结晶罐，降温结晶、离心得异丙吡唑酮湿品，吸入双锥，真空干燥得异丙吡唑酮。氢化所得异丙吡唑酮投入甲基化罐，加入配量的甲基化试剂，升温甲基化反应，然后经水解、碱解、降温、离心得异丙安替粗品。

此工艺有以下缺陷：

异丙吡唑酮的离心、洗涤、干燥，不可避免的会影响溶剂的损耗；离心时母液中会带走一些物料，导致产率降低，而且离心干燥等过程都会增加人力物力和能耗，以及离心时对环保带来较大的压力，工作环境较差。

发明内容

本发明的目的是提供一种异丙安替比林的制备工艺，该工艺能够提高产品总收率，降低生产成本，改善工作环境，同时更加绿色环保。

本发明所述的异丙安替比林的制备工艺，包括以下步骤：

吡唑酮在金属还原剂的催化作用下，加H₂反应得异丙吡唑酮反应液。氢化反应完后，将异丙吡唑酮反应液直接压入甲基化罐，蒸溶媒，蒸完后，直接加入配量的甲基化试剂，升温反应，然后水解反应、碱解反应、降温结晶、离心得异丙安替粗品。

所述的金属还原剂选用钠、镁、铝、铁、镍、锌等，金属还原剂优选锌、镍；

所述的加氢反应时间为1-10小时，优选1-5小时；

所述的甲基化试剂选用硫酸二甲酯、一卤代甲烷、甲醛与甲酸混合溶液、格氏试剂、甲基锌试剂或甲基酮试剂，优选碘甲烷、硫酸二甲酯；甲醛与甲酸体积比为1:1.5-2。

甲基化试剂加入量的配比为异丙吡唑酮理论量：甲基化试剂=1:0.2-2.0，两者为质量比，优选异丙吡唑酮理论量：甲基化试剂=1:0.5000-1.500；

所述的甲基化反应温度为100-200℃，优选120-180℃；

所述的甲基化反应时间为1-20小时，优选5-10小时；

所述的水解反应时间为1-10小时，优选1-5小时；

所述的碱解反应时间为1-10小时，优选1-5小时；

所述的降温结晶温度为10-100℃，优选20-60℃。

反应路线如下：

现有技术中异丙吡唑酮降温离心不可避免的会有所损耗。需要大量溶剂洗涤，而异丙吡唑酮在溶剂中有一定的溶解度，因此有不少异丙吡唑酮会进入母液。尽管母液回收完吡唑酮后还能回收部分异丙吡唑酮，但此时母液中杂质含量会非常高，回收完后剩余的母液已无法再回收异丙吡唑酮，从而这部分料就损失掉了，形成了胶体。不仅降低了收率，该有机废物还是一个环保问题，氢化甲基化两步的总收率为89.43%；而本发明中异丙吡唑酮未经分离而无任何损失，两步的总收率可达到97.52%。提高了8.09%，从而降低了原料成本。

现有技术中异丙吡唑酮的离心、洗涤、干燥，不可避免的会影响丙酮的损耗，而本发明全过程密闭操作，溶剂几乎全部蒸出，损耗很小，这可进一步降低原料的成本。

本发明的有益效果如下：

本发明异丙吡唑酮不经离心分离，直接用于甲基化，减少了异丙吡唑酮离心母液回收所造成收率的损失，从而大幅提高了异丙粗品的收率。

本发明简化了工艺流程，节约了人力物力，降低了能耗，达到废物零排放，改善了工作环境，绿色环保。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

吡唑酮在锌的催化作用下，加H₂反应1小时得异丙吡唑酮反应液。氢化反应完后，将异丙吡唑酮反应液直接压入甲基化罐，先蒸溶媒，蒸完后直接加入配量的碘甲烷（异丙吡唑酮理论量：碘甲烷=1:0.5000，为质量比），升温至120℃，反应5小时，然后水解反应1小时、碱解反应1小时、降温至20℃、离心得异丙安替粗品，总收率80%。

实施例2