[发明专利]一种盐酸维拉佐酮中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物关键中间体制备技术领域，具体涉及一种盐酸维拉佐酮中间体的制备方法。

背景技术

维拉唑酮化学名为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺，是由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司开发的一种具有双重作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，其盐酸盐商品名为Viibryd。2011年1月美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症(MDD)，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，安全性高，对患者没有性功能障碍副作用等特点，为患有MDD的成年人带来了新的希望。

专利CN1056610C、CN155568C、CN1181067C、WO2006/114202、CN101163698A及CN102267985A中是以3-(4-R-丁基)吲哚-5-甲腈和5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺为中间体，缩合反应直接得到维拉唑酮，然后酸化成盐得到盐酸维拉唑酮。合成路线如下：

式中的取代基R为-CH₂X(X为卤素)、-CH₂OTs或-CHO，其中5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺是制备盐酸维拉佐酮药物的关键中间体。寻找一种操作简单、适合工业化生产的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法在医药领域中具有重要意义。

发明专利19958496.6公开了一种5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法。该方法选用5-溴-水杨醛或其衍生物之一在过渡金属催化的氨基化反应中与哌嗪类化合物反应制得。该方法采用昂贵的贵金属催化剂和三叔丁基磷配体，制备成本高，不利于工业化生产。

发明专利DE433254中将5-氨基苯并呋喃类化合物与双(2-氯乙基)胺发生缩合反应得到5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯，然后进行氨基保护得到5-[4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基]-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，加入N-甲基吡咯烷酮溶液中，在甲酰胺和醇钠作用下反应得到相应的酰胺化合物，然后脱保护反应得到5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺。该工艺反应步骤较长，收率较低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有的盐酸维拉佐酮的关键中间体5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法中，反应步骤较长、操作复杂、用到易燃贵重金属有机试剂、收率偏低、成本较高、不利于工业化生产等问题。

本发明所要解决的技术问题是提供了一种制备盐酸维拉佐酮的中间体的新方法，该方法原辅料易得，成本低，反应收率较高，操作简单，适于工业化生产。

为此，本发明采取的详细技术方案如以下反应路线所示：

其中包括下列步骤：

A、化合物III与二(2-氯乙基)胺盐酸盐在四丁基溴化铵的作用下反应生成化合物II；

B、将化合物II溶解在有机溶剂中，与氨反应，生成化合物I。

步骤A中，二(2-氯乙基)胺盐酸盐与化合物III的投料摩尔比为1.8∶1；四丁基溴化铵与化合物III的投料摩尔比为0.5∶1；反应温度控制在90～150℃。

步骤B中，所述的氨为氨气或氨水，优选氨气；反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种组合，优选甲醇；反应的温度控制在10～50℃。

本发明还提供了一种如式I所示的化合物的合成方法，将化合物II溶解在有机溶中，与氨气或氨水反应，生成化合物I。具体合成方法如下所示：

化合物II与氨气反应时，反应体系的压力控制在0～0.3MPa，优选0.15～0.25MPa，反应的温度控制在10～40℃，优选20～30℃。

化合物II与氨水反应时，氨水与化合物II的投料比为400～1200ml/mol，优选800～1000ml/mol；反应的温度控制在10～50℃，优选30～40℃。

本发明选用5-氨基苯并呋喃甲酸乙酯为起始原料，与二(2-氯乙基)胺盐酸盐在四丁基溴化铵的作用下反应生成化合物II，然后与氨反应，制备盐酸维拉唑酮关键中间体5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺。所用的方法原辅料易得，成本低，反应收率较高，操作简单，适于工业化生产。

具体实施方式