[发明专利]一种凡德他尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及凡德他尼的制备方法。

背景技术

凡德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉，用于治疗不能用于手术治疗的晚期甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer），化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，其具有如下式I结构：

目前该化合物的合成方法如下：

阿斯利康美国专利US7173038公布了如下几种方法：

方法一：

方法二：

其中式A结构化合物合成方法如下：

其工艺繁琐，合成路线长，因此需要提供一种新的合成方法来克服这些问题。

技术方案

为了克服上述路线中间体化合物式A合成路线长，工艺繁琐的问题，本发明提供了如下技术方案：

一方面提供了一种具有如下式II结构的化合物：

另一方面提供了一种所述式II结构化合物的制备方法，一种式III化合物与式Ⅳ化合物在碱存在下进行反应，得到所述的式II结构化合物，

其中M为对甲基苯磺酰基，甲基磺酰基。

所述碱优选为碱金属碱，具体可以为碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂。  

进一步的，所述的式II化合物经还原得到凡德他尼。

该还原反应所用还原剂可以为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂。

本发明给出的凡德他尼的制备方法，具有的有益效果为：现有技术在制备凡德他尼的过程中需要在哌啶环上进行的反应包括上保护基，上甲基步骤，而本发明提供了制备凡德他尼的中间体式II化合物就不需要上面提到的繁琐步骤，式II化合物中的甲酰基即有保护哌啶环上氮的作用，又不需要进行甲基化步骤；并且合成路线短，中间体化合物IV获得方便，例如化合物IV的合成可为以4-羟甲基哌啶为原料经甲酰化，再活化羟基两步反应即可得到，胺基上直接上甲酰基，即保护了胺基，又为以后还原为甲基提供甲基源，例如可参考PCT专利申请WO2005070900中的方法。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉的制备

于50mL二口烧瓶中加入4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(3.64g,0.01mol)、1-甲酰基-4-对甲基磺酰氧甲基哌啶（3.56g,0.012mol）和碳酸钾（4.14g,0.03mol)，搅拌呈黄色浑浊液，升温至100℃，TLC检测至原料反应完。降至室温，将反应液缓慢倒入100mL水中，搅拌，过滤，滤饼再用50mL水洗涤，再用15mL乙酸乙酯打浆，过滤，烘干，获得淡绿色固体4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉3.9g，收率为80%。

¹HNMR（400Mz，DMSO）：δ=1.10-1.29(m,2H),δ=1.40-1.43(m,2H),δ=2.15(s,1H),δ=2.64-2.73(m,1H),δ=3.06-3.12(m,1H),δ=3.71-3.74(d,1H),δ=3.95(s,3H),δ=4.03-4.05(d,2H),δ=4.20-4.23(d,1H)，δ=7.20（s,1H），δ=7.46-7.48（m,1H）,δ=7.51-7.53(m,1H),δ=7.65-7.67(d,1H),δ=7.80(s,1H),δ=8.01(s,1H),δ=8.35(s,1H),δ=9.54(s,1H)。

实施例2：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉的制备

于100mL的三口烧瓶中加入4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲酰基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉（0.98g，2.0mmol）、氯化锌（0.6g，4.4mmol）和20mL四氢呋喃，搅拌呈淡黄色浑浊液。在室温下分批加入硼氢化钠（0.15g,4.0mmoL），内温变化不大。加热回流，TLC检测反应，有部分发生反应。降至室温，减压蒸干溶剂，加入10mL水，再用浓盐酸调节pH至2～3，再用饱和碳酸氢钠调节pH至8，过滤，获得黄色固体物质。过柱子纯化，获得白色固体4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉7.9g，收率为83.2%。