[发明专利]一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的制备的方法，该化合物可作为重要手性中间体用于他汀类降血脂药的合成。

背景技术

2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸是一种化工合成中间体，可用于合成他汀类降血脂药物的合成。其结构式如下式（I）所示。

式中；R为C₁-C₄烷基。

中国专利CN101613341及CN102180862等报道了以(S)-4-氯代-3-羟基丁腈与溴乙酸叔丁酯经Blaise反应再经甲氧基二乙基硼为手性控制试剂经硼氢化钠还原，最后经丙酮叉保护制备2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的方法。

该方法还原步骤使用等摩尔的手性控制试剂甲氧基二乙基硼，该试剂易自燃，遇水分解，须在无水无氧及深度低温条件操作，反应操作要求严格，不利大规模生产。

文献Chem. Eur. J, 2001, 7, 4562-4571报道以6-氯代-3,5-二氧代己酸叔丁酯为原料经过酶催化得(S)-6-氯代-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，再经甲氧基二乙基硼手性控制还原及丙酮叉保护制备2-((4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的方法。

该法所使用的酶不易得，还原步骤与前述方法相同，不利于大规模生产。

文献Tetrahedron, 2008, 64, 8766–8772报道以(S)-6-苄氧基-5-羟基-己-2-己烯酸酯为原料，三氟甲磺酸镱催化下在丙酮溶剂中与醋酸氯化汞作用，再经氰基硼氢化钠还原制备2-((4R,6S)-6-苄氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的方法。

该法使用过量的剧毒试剂醋酸氯化汞及氰基硼氢化钠，催化剂三氟甲磺酸镱价昂且无法回收，产物须经色谱分离。

文献Chem. Lett.,1998, 27, 109-110及韩国专利KR20100087931则披露了一种以(S)-6-取代氧基-5-羟基-己-2-己烯酸酯在叔丁醇钾作用下与苯甲醛经加成反应制备2-((4R,6S)-6-取代氧甲基-2-苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的方法。

该法使用有机强碱叔丁醇钾，须在无水无氧条件操作且需分批多次加料，操作繁琐。反应易产生羟基消除副产物共轭二烯，过量的苯甲醛及其强碱条件下形成大量歧化产物苯甲酸和苯甲醇与产物难于分离，须经色谱纯化。

上述几种方法，均不利于大规模工业化生产。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种效率高，且适用于工业化生产的制备2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸的方法。

 本发明提供的2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸（I）的制备方法，具体步骤如下：

    （1）在路易斯酸催化剂硝酸铋存在下，(S)-7-氯代-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（II）与醛（III）在有机溶剂中进行加成，反应制得1-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)丙-2-酮（IV）；其中：

所述醛（III）结构式如下：

式中R为C₁-C₄烷基；

所述有机溶剂选自 C₁-C₄氯代烷烃、C₁-C₄烷基醇、C₁-C₄对称或非对称醚、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种；

所述加成反应的反应温度为0-50℃，反应时间为10 h-7 d；

所述化合物（II）：醛（III）：硝酸铋的摩尔比为1：（1~10）：（0.01~0.5）；