[发明专利]一类哌嗪的抗真菌衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗真菌活性的化合物、其制备方法、组合物及应用。

背景技术

真菌感染根据其侵入部位不同可分为浅部和深部两类。浅部真菌感染是一种常见病、多发病，多见于皮肤和甲部；深部真菌较常见的为白色念珠菌和新型隐球菌，发病率虽低但危害较大，感染严重时可危及生命。特别是近几十年来，随着广谱抗菌素、皮质激素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，破坏了正常菌丛的共生关系，使肌体对真菌的抵抗力降低，从而致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，并已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因之一。

现有的抗真菌药物中，氮唑类药物在临床上得到了广泛地应用。氮唑类药物尤其对深部真菌感染的疗效较为理想，所以一直是抗真菌药物研究中的热点。目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物，主要有以酮康唑（Ketoconazole）、咪康唑（Miconazole）、噻康唑（Tioconazole）为代表的咪唑类化合物，和以氟康唑（Fluconazole）、伊曲康唑（Itraconazole）和伏立康唑（Voriconazole）为代表的三氮唑类抗真菌药物。但是随着长期广泛应用，逐渐出现对现有氮唑类药物的耐药菌株，且有明显增多的趋势。已有报道称白念珠菌B41628对现有多种药物耐药，耐药性问题使真菌病防治面临更为严峻的挑战。同时在多年临床大规模试验中发现现有药物，大多具有一定程度的毒副作用如肝功能损害、胃肠道损害、皮疹等，致使其临床应用受到限制。

针对现有药物存在的局限性，如抗菌谱窄、耐药性严重、生物利用度低、有较强的毒副作用等问题。除了优化改良现有药物的制剂外，使得新型抗真菌药物研究成为全球新药研发的热点领域之一。此外，药物间的相互作用使深部真菌感染治疗变得更加复杂，因此，临床迫切需要高效低毒、抗菌谱广、高选择性的新型深部抗真菌药物。

哌嗪类衍生物作为一类重要的医药中间体广泛应用于镇静催眠药物，抗组胺药物，镇咳药物，抗微生物药物，抗血小板药物（Husbands S M,Izenwasser S,Kopajtic T,el a1.Structure-Activity Relationships at the Monoamine Transporters andσReceptors for a Novel Series of9-[3-(cis-3,5-Dimethyl-1-piperaziny1)-propy1]carbaz-ole(Rimcazole)Analogues[J]．Journal of Medicinal Chemistry，1999,42(21)：4446-4455.陈冬梅，陈凯，汪海.吗啉环和哌嗪环类衍生物的抗血栓作用及其分子机制[J]．药学学报，2003,38（9）：641-645.）。其毒性小，易形成多个氢键或离子键，常能有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数。将其引入分子，能有效地增加分子的碱性和水溶性，从而增强分子的活性（蔡佳利，卢一卉，甘淋玲，等.含哌嗪类抗微生物药物研究进展[J]．中国抗生素杂志，2009,34（8）：454-462，484.）。以上介绍的酮康唑、伊曲康唑、特康唑、泊沙康唑等都是临床常用的具有哌嗪结构的抗真菌药物。

酮康唑                               伊曲康唑

发明人在研究噻吩并吡啶类哌嗪衍生物的过程中，发现本发明中的化合物具有一定的抗真菌活性，它们的化学结构不同于任何已有的抗真菌药物，有望成为新型的抗真菌药物。

发明内容

本发明的一个目的在于，为了克服现有氮唑类化合物的不足，研制新型抗真菌药物，公开了一类哌嗪的衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了式Ⅰ化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了式Ⅰ化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了式Ⅰ化合物及其药用盐作为抗真菌药物方面的用途。

现结合发明目的对本发明内容进行具体描述。

本发明所涉及的式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐如下:

其中：