[发明专利]2-芳基取代喹啉类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及2-芳基取代喹啉类化合物较强的抑制c-Met激酶作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防由于c-Met激酶异常高表达所引起的疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病，目前全球恶性肿瘤的发病率和死亡率一直高居不下，并且呈现不断攀升的趋势。临床使用抗肿瘤药物多为细胞毒类，由于其作用靶点在癌细胞和正常细胞中并没有本质区别，因此均表现出不同程度的毒副作用。近年来，已有多种与肿瘤密切相关的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)类抑制剂被应用于临床或者处于临床研究中。在众多的RTKs靶点中，c-Met受体酪氨酸激酶及其配体肝细胞生长因子(HGF)与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。c-Met激酶小分子抑制剂的研究为许多类型的肿瘤提供了一种新的靶向治疗手段。

Met是位于人类第7号染色体长臂(7p31)编码异二聚体跨膜受体的酪氨酸激酶的一种原癌基因，其基因编码产物的高亲和配体叫做肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)。HGF是一种肝细胞特有的促血小板衍生有丝分裂剂，并且可作为一种可诱导上皮细胞分散(细胞离散和运动)的成纤维细胞衍生因子。成熟的HGF是一个由69kD的α链和34kD的β链通过二硫键连接的异二聚体结构，其基因位于第7号染色体上，其α链为一个短的可形成发卡结构的N末端区，而β链呈丝氨酸蛋白酶样，是与c-Met结合的位点。

c-Met在配体HGF的刺激下，会启动多种生理过程，包括细胞增殖、弥散、成形分化、血管生成、伤口愈合、组织再生和胚胎发育。肝细胞生长因子刺激后，受体c-Met通过网格蛋白包衣的小泡迅速内在化，并且通过早期的内涵体腔运输，逐渐聚集在细胞核周围。

c-Met和/或HGF的下调或者调节异常、c-Met的过度表达与突变都和不受控制的细胞增殖和生存有关。这样的因素在早期肿瘤发生、肿瘤细胞的侵袭生长和转移中起到关键性的作用，大量的研究表明，c-Met在非小细胞肺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中会过度表达，这些都使c-Met成为抗癌药物开发的重要靶标之一。

小分子c-Met抑制剂的研究起步虽然较晚，但是到目前为止已经有一个c-Met小分子抑制剂被FDA批准上市，而且还有10多个目前正处于临床研究阶段。在众多的c-Met小分子抑制剂中，Foretinib属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC₅₀值分别为0.4和0.8nM，目前已进入II期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人结肠癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC₅₀值达0.004ug/mL。

本发明人在参考文献的基础上，以Foretinib为先导化合物，设计并合成了一系列新的2-芳基取代喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及通式I所示的2-芳基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中：Ar为6-10元芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R₅取代；

R₅为0-4个相同或不同的选自氢、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、任选被卤代的(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基、被双(C₁-C₆)烷基取代的氨基、(C₁-C₆)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C₁-C₆)烷基取代的氨基甲酰基、

(C₁-C₃)亚烷基二氧基；