[发明专利]一种2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于生物化工技术领域，具体涉及一种2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的制备方法。

背景技术

喹噁啉类药物是具有喹噁啉-N₁，N₄-二氧化物基本结构的一类化学合成的具有抗菌和促生长作用的动物专用药，主要包括我国具有自主知识产权的一类新兽药喹烯酮、喹赛多等。目前，喹噁啉类药物的安全性问题是食品安全关注的热点，动物性产品中的兽药残类可导致对人体健康的危害并对行业发展产生直接障碍。因此，兽药代谢研究室避免兽药残留应解决的重要科技问题，在研究这类药物的代谢途径时发现，这类药物在动物体内能反应生成2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。目前国内外没有2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成专利，而且文献报道很少，为了弥补这一空白，并且进一步证实其的生成，并研究其毒副作用，采用化学合成方法制备2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物进行对照显得十分重要，而且2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物得化学合成不仅可以为此类药物的残留、代谢提供标准品，也能为同类代谢物提供参考方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成方法。

本发明的另一个目前是在于提供上述的2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物在喹噁啉药物的研究中作为标准品的应用。

本发明方法中涉及到的反应的反应方程式为：

一种2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成方法，所述氧化物分子式为C₁₀H₈N₄O₃，其化学结构式如式（I），

（I）

包括步骤如下：

1）将苯并呋咱、丙酮、碳酸钾溶入溶剂加入到反应器中，滴加正丁胺后进行反应，反应温度为20-60℃，反应时间为1-6小时，冷却，滤除碳酸钾，减压蒸馏浓缩，加入异丙醇，置冰水中析出沉淀，过滤得2-甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物黄色固体；其中苯并呋咱、丙酮和碳酸钾的质量比为1:0.5:1.8-1:0.6:2；正丁胺与苯并呋咱质量比为1-1.07:1；

2）将步骤1）得到的2-甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物置于反应瓶中，用溶剂溶解，加热至70℃；将二氧化硒用溶剂及水充分搅拌溶解，在90分钟内滴加入反应瓶中；温度升至85℃，反应2-7小时；过滤，提纯，得2-醛基喹噁啉-N1,N4-二氧化物深黄色针状结晶；其中二氧化硒与2-甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物的质量比为0.6-0.7:1；

3）甲酸乙酯与水合联氨置于反应瓶中，溶于溶剂中，搅拌后逐渐加热升温，回流0.5-2小时，旋蒸除去溶剂与甲酸乙酯，得油状液体；使用柱色谱分离得到目标产物甲酰肼；其中甲酸乙酯与水合联氨质量比为1:0.3-1:0.5；

4）将步骤3）所得甲酰肼和步骤2）所得2-醛基喹噁啉-N1,N4-二氧化物溶解于溶剂中，两者的质量比为35-40:1，室温下搅拌反应，有沉淀析出；减压过滤，洗涤， 80℃烘箱烘干，得粗产品；用二甲基亚砜重结晶得高纯产品。

优选的，步骤1）中反应温度为40℃，反应时间为5小时。

步骤1）中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或一种以上。

优选的，步骤2）中所述温度升至85℃后，反应时间为5-7小时。

步骤2）中所述提纯其方法为：将过滤后的滤液脱色，减压过滤，用乙醚提取滤液，再用水反洗乙醚，乙醚中加入硫酸镁脱水；乙醚减压蒸干，得固体物；用正己烷回流1-5小时，活性炭脱色，热滤；反蒸正己烷得产物； 

优选的，步骤2）中所述正己烷回流的时间为3小时。

步骤2）中所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、水中的一种或一种以上。

步骤3）中所述溶剂为甲醇、乙醇、正己烷的中一种或一种以上。

步骤4）中所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、水、二甲基亚砜的中一种或一种以上。

上述2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物为喹噁啉药物的代谢物，其作为研究喹噁啉药物代谢中标准品的应用。

本发明的有益效果：本发明成功合成了2-甲酰基甲酰腙-喹噁啉-N1,N4-二氧化物，合成方法采用简单易得的普通溶剂作为反应介质，所用仪器和反应条件也很容易实现，合成步骤简洁，后处理方便，所得产品纯度很高，可以作为标准品，满足国内对其研究的需要。