[发明专利]一种光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-烯-2-酮的制备方法。

技术背景

光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-烯-2-酮（I）是一种重要的医药化工中间体，可用于不对称合成他汀类降血脂药阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。

式中R为苄基，三苯甲基，C₁-C₄烷基。6-位立体构型可为R-构型、S-构型。

P. A Evans等（J. Am. Chem.Soc.,2012, 134, 2856-2859）报道了一种在第二代Hoveyda-Grubbs催化剂催化下，以光学活性5-苄氧基-4-羟基-1-戊烯与3-丁烯-2-酮经烯烃复分解反应制备光学活性7-苄氧基-6-羟基庚-3-烯-2-酮，但此法使用的第二代Hoveyda-Grubbs催化剂价格昂贵，且难以回收，反应条件苛刻，需在绝对无水无氧操作，成本高，难以在大规模生产中实施。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术不足，提供一种操作简便、高效的光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（I）的制备方法。

本发明的方法在于以光学活性5-取代氧基-4-羟基-1-戊烯（II）在有机溶剂中经过臭氧氧化反应，再经无机或有机还原剂处理制得光学活性4-取代氧基-3-羟基丁醛（III）；然后在无机碱或有机碱存在下与2-氧代磷酸酯（IV）在溶剂中经Horner-Wadsworth- Emmons反应即得光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（I），总收率70~93%，其合成路线如下：

式中R为C₁-C₄烷基，苄基，三苯甲基，R’为C₁-C₄烷基。

本发明的起始原料光学活性5-取代氧基-4-羟基-1-戊烯（II）可由光学活性环氧氯丙烷按已知的方法方便制备（如Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 435-441；J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12854-12861）。

本发明在由化合物（II）制备化合物（III）过程中，所用有机溶剂C₁-C₄氯代烷烃如二氯甲烷、氯仿，C₁-C₄烷基醇如甲醇、乙醇，乙酸乙酯，可以是的单一溶剂，也可以是任意比例的混合溶剂，这些溶剂来源广泛，价廉易得，方便回收。合适的反应温度和反应时间分别为-80℃-30℃和5 min-24 h，可使反应顺利进行。所用的还原剂可以是无机还原剂如碱金属的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐的任一类，也可以使有机还原剂如二甲硫醚、三苯基磷两种之中的任何一种。还原反应的温度和时间分别为-80℃-30℃和5 min-24 h均合适。

本发明在制备由化合物（III）与2-氧代磷酸酯（IV）制备化合物（I）过程中，所用的Horner试剂 2-氧代磷酸酯（IV）如2-氧代磷酸二甲酯、2-氧代磷酸二乙酯、2-氧代磷酸二异丙酯等之任意一种均可用于Horner-Wadsworth-Emmons缩合反应，这几种Horner试剂制备简单。碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠、碱金属氢化物如氢化钠、碱金属碳酸盐如碳酸钾的任一种作为无机碱或 C₁-C₄烷基醇钠如甲醇钠、叔丁醇钠，C₁-C₄烷基醇钾如甲醇钾、叔丁醇钾的任一种作为有机碱均可使此缩合反应顺利进行，所使用溶剂为C₁-C₄对称烷基醚如乙醚、异丙醚或非对称烷基醚乙基乙烯基醚、甲基叔丁基醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，C₁-C₄烷基醇如甲醇、乙醇，水可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其溶剂混合比可任意比例，这些溶剂来源广泛，价廉易得且可回收。化合物（III）与化合物（IV）及碱的投料摩尔比1：0.5~2：0.5~2，合适的反应和反应时间分别为-40℃-100℃和5 min-48 h可使反应顺利进行。

本发明最佳条件为：

本发明由化合物（II）制备（III）过程中， 所用的有机溶剂为二氯甲烷。