[发明专利]厄洛替尼盐

说明书

技术领域

发明涉及新的厄洛替尼盐、其无水形式、水合物和溶剂化物、这些物质的制备方法、含有这些物质的药物组合物和所述药物组合物在治疗中的用途。

背景技术

己知式1的[6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基](3-乙炔基-苯基)胺是药物活性成分，其通过酪氨酸激酶抑制剂机理发挥作用，其具有INN厄洛替尼，并且其可以优选地用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。式1的厄洛替尼首先描述于EP817775。在该专利中，公开了厄洛替尼盐酸盐的合成并且产物由熔点表征。

EP1076652涉及厄洛替尼的甲磺酸盐水合物及其无水形式(A、B和C)。根据该专利，甲磺酸盐的溶解度低。

在WO2008/122776中，举出了，用于制备厄洛替尼盐和将厄洛替尼盐转化为碱的方法。酸性条件包括下列公开的酸：HCl、HBr、H₂SO₄、对甲苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、草酸、苯磺酸、酒石酸、甲磺酸、磷酸及其混合物。具体地描述了、通过使用盐酸水溶液或含有盐酸的溶剂，从碱制备盐酸盐。

在WO2011/068403中，描述了新的厄洛替尼盐的制备。即下列盐：乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、氢溴酸盐、丙二酸盐、L-乳酸盐和琥珀酸盐。

发明目的

最近，在药物工业中，强烈需求形态学上一致的产物的可再现制备。这是需要满足药物制剂要求的活性成分的基础条件。众所周知，多种盐和多晶型物在重要的性质(例如，溶解度、化学稳定性、多晶型物的稳定性、生物利用度、过滤、干燥和压片性质等)方面互不相同。

从制备方法的经济的观点考虑，高度重要的是，产物应是通过适用于工业规模制备的方法以可再现的方式制备，以提供形态学上一致的不含污染物的盐。

本发明的目的是提供用于制备形态学上纯的高纯度的新的厄洛替尼盐的方法，所述盐比己知的盐具有更有利的物理-化学性质，且至少具有与己知的盐同样的高化学稳定性，并且可以以适于工业规模制备的可再现的方式制备。

厄洛替尼盐酸盐难溶于水性介质，这限制其生物利用度。低的溶解度也限制施用途径，和将活性成分配制成固体药物组合物。

根据本发明，上述目的通过厄洛替尼的新的盐的制剂得以解决，即通过如下盐解决，与马来酸、水杨酸、L-扁桃酸、己二酸、1,5-萘二磺酸、L-焦谷氨酸，1-羟基-2-萘甲酸和DL-扁桃酸形成的盐。

本发明的共同的创造性构思在于新的厄洛替尼盐的制剂，其比厄洛替尼盐酸盐更易溶于水性介质。

发明内容

本发明涉及厄洛替尼的常规的或酸性的盐、及其水合物和溶剂化物形式。

根据本发明，提供式2的厄洛替尼马来酸一水合物盐

式3的L-厄洛替尼水杨酸盐

式4的L-扁桃酸盐

式5的厄洛替尼己二酸盐

式6的厄洛替尼1,5-萘二磺酸盐

式7的厄洛替尼焦谷氨酸盐

式8的厄洛替尼1-羟基-2-萘甲酸盐

以及，式9的厄洛替尼DL-扁桃酸盐

更具体地，本发明涉及式2的晶体厄洛替尼马来酸盐一水合物盐的M1多晶型物(晶型1)，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.870；8.190；8.880；12.760；13.740；16.080；19.430；20.850；21.710；25.030；25.740；26.920；28.450。更具体地，该产物可由下列特征性X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：6.870；8.190；8.880；10.690；12.760；13.740；16.080；17.700；18.490；19.110；19.430；20.850；21.170；21.710；24.750；25.030；25.740；26.920；27.720；28.450；32.230。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图1，强度大于6％的信号汇总于表1

表1相对强度>6％