[发明专利]脓毒症血液生物标志物系统

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求于2010年9月22日提交的美国临时专利申请号：61/403,919的优先权，其内容通过引用全部并入本文。

发明背景

本发明涉及一组新颖并实用的生物标志物，其显示脓毒症的倾向、发作、进展，以及由于脓毒症病理的存在的器官损伤即脓毒症病症(sepsis condition)。

每年至少700万例患者进入脓毒症病理的早期阶段，名为全身炎症反应综合征(SIRS)的医学病症，其将导致在美国每年超过250,000例死亡，并在世界范围的每年超过750,000例死亡。随着人口老龄化，预计更多人将罹患SIRS。脓毒症从源自患者对感染无力抵抗的多种细菌和真菌来源发展而来，并通常在从重伤以及从在医院的手术康复时获得。

参考Levenson,D(2008)“The Quest For Faster Sepsis Diagnosis”Clinical Lab News,34#1:1-5；以及Bone,R(1996)“Why Sepsis Trials Fail”JAMA,276#7:565-566，其描述了对极恶的脓毒症病理的早期诊断的需求，以提供早期患者治疗以及重新安排治疗的费用。对脓毒症病理的补充测试也存在需求。也就是说，需要补充测试以提供以下数据：

1.区分被怀疑成为脓毒性的而将不会形成脓毒症的患者，与被怀疑成为脓毒性的且将成为脓毒性的、严重脓毒性的或患有脓毒性休克的那些患者。

2.确定个体患者成为脓毒性的易感性。

3.按脓毒症的发作症状(episode)，将个体患者的当前状态分为“非常早期、“早期”、或“中期”；以及

4.关于个体患者的症状被预期恶化或改善的可能性。

另外，此类测试对形成决策树(decision tree)是必要的，允许主治医师针对他们的患者做出关键重要的治疗决定。

目前用于诊断脓毒症的实验室培养物方法具有很多问题：

1.它们是缓慢的。使用目前的培养物方法，只有在培养24小时后才得到第一答案，且绝对答案需要培养48小时的最小值。

2.血液培养只产生了约28％的成为脓毒性的患者中的阳性结果(即，脓毒症是存在的)。因此，超过70％的患者没有产生阳性血液培养物。Sands,KE等人(1997)“Epidemiology Of Sepsis In The United States From1979to2000”N Engl J Med,348:1546-1554；以及Martin,CS等人(2003)“Epidemiology Of Sepsis In8Academic Medical Centers”JAMA,278:234-240。

脓毒症和严重脓毒症的潜在的生物标志物，例如TNFα、IL-1β、IL-6、硝酸盐/亚硝酸盐、乳酸盐、原降钙素，以及许多其它潜在的生物标志物，已由不同的研究者评价了它们的预测值。仅有三种被报道是有用的。两组研究者已经报道了很高水平的IL-6(大于1000pg/mL)与高炎性(hyperinflammatory)病症相关联，且可指示接受中和TNFα单克隆抗体的脓毒性患者的差的结果。

已经在患有SIRS、脓毒症及严重脓毒症的患者中检测到原降钙素的增加的水平。循环原降钙素的来源源自激活的实质细胞(parenchymal cell)，但是它在血液中增加的存在与降钙素或降钙素基因相关肽的循环增加无关，降钙素和降钙素基因相关肽是从原降钙素的加工获得的两种“正常”产物。在上述的Levenson.D.参考文献中，报道了原降钙素测定(PCT)已被FDA批准用于在ICU中诊断脓毒症，但它的使用并没有导致减少的发病率或死亡率。

血液中硝酸盐/亚硝酸盐浓度的增加已显示与脓毒症相关且可预见差的结果。增加的硝酸盐/亚硝酸盐水平的来源已被假定归因于iNOS的诱导。iNOS的诱导已显示不仅在革兰氏阴性细菌存在的情况下发生，而且还在具有革兰氏阳性细菌和真菌感染的情况下发生。血浆内毒素(脂多糖或LPS)的测试内毒素活性测定(EAA测试)也已被FDA批准用于脓毒症的诊断：然而，如同原降钙素PCT测定，根据上述Levenson参考文献，它的使用没有被证实可降低发病率或死亡率。

分子诊断PCR测试(Roche PCR)在欧洲已持续多年被采用，但Roche PCR测试并没有降低脓毒症病理的事件或严重程度。