[发明专利]抗第三方中央型记忆T细胞、其产生方法以及其在移植和疾病治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明在其一些实施方式中涉及包含中央型记忆T淋巴细胞表型的耐受诱导(tolerance inducing)和/或移植物抗白血病(graft versus leukemia)反应性抗第三方细胞，并且更具体地但不排他地涉及其产生方法并且涉及其在移植中和在疾病治疗中的应用。

背景技术

骨髓(BM)移植为患有血液系统恶性肿瘤及其他血液疾病的患者提供了治愈性治疗。但是，BM移植物包含供体T细胞，其响应宿主抗原(Ag)并且引起多系统的移植物抗宿主病(GVHD)。在80年代初，在半相合(三HLA位点不匹配)设置(setting)中、在重症联合免疫缺陷(SCID)患者中证明了没有GVHD的有害影响的骨髓移植(BMT)。在这样的设置中几乎是一致致命的GVHD问题由于T细胞耗竭而完全被防止。

然而，在白血病患者中，T细胞耗竭的BM的临床结果是令人失望的，因为GVHD防止的益处被显著增加的移植物排斥反应速率抵消。显示，该排斥反应是由放射化学疗法耐性宿主来源的T细胞所介导的[Reisner等,Proc Natl Acad Sci U S A.(1986)83:4012-4015]。克服这个问题的一个方法是在使用免疫抑制药物超致死调理(调节，conditioning)和功能失活宿主T细胞之后进行BMT。尽管如此，这种策略由于缓慢的免疫重建和相当毒性的免疫抑制剂所致的机会性感染而受到阻碍。

虽然在高风险白血病患者中，这种移植相关的致命性是可以接受的，但是如果应用至具有较长预期寿命的患者，这将是无法忍受的。因此，使用降低强度的调理，连同不太严重的免疫消融，来促使与降低GVHD的风险相关联的T-耗竭的BM(TDBM)移植物的植入是必要的(warranted)。在这种降低的调理下确立供体型嵌合状态代表了移植生物学中最令人向往的目标，因为其通常与针对来自原始供体的细胞或组织的持久耐受性相关联。然而，经受住(surviving)温和的预备疗法(preparatory regimen)的宿主免疫细胞的显著水平代表植入供体细胞的艰难障碍。

克服排斥异源TDBM的一种方法利用了大细胞剂量。首次在啮齿类动物模型中证明了“大剂量(megadose)”的TDBM移植可以克服T细胞介导的移植物排斥反应[Lapidot等,Blood(1989)73:2025-2032；Bachar-Lustig等,Nat Med.(1995)1:1268-1273；Uharek等,Blood(1992)79:1612-1621]。但是，在人类中一直难以实现BM接种物的显著增加。为了克服这个问题，已经使用促进来自BM的造血干细胞(人类中的HSC、CD34+细胞)的动员(mobilization)的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)来提高采集自血液的HSC的产率，并且将T细胞耗竭的HSC补充至常规TDBM中[Aversa等,N Engl J Med.(1998)339:1186-1193；Aversa等,J Clin Oncol.(2005)23:3447-3454；Reisner和Martelli,Immunol Today(1999)20:343-347；Handgretinger等,Bone Marrow Transplant.(2001)27:777-783]。

CD34的“大剂量”移植提出有趣的问题，即这些细胞如何克服由宿主细胞毒性T淋巴细胞前体(CTLp)给出的屏障。这个问题部分地由以下发现所回答，即CD34部分中的细胞被赋予(endow)了强有力的禁止活性(否决活性，veto activity)[Gur等,Blood(2005)105:2585-2593；Gur等,Blood(2002)99:4174-4181；Rachamim等,Transplantation(1998)65:1386-1393]。其他细胞类型也已经显示出介导禁止活性，包括T淋巴细胞(例如CD8⁺CTL)、自然杀伤细胞和树突状细胞。各种细胞类型的禁止反应性的直接比较显示，CTL包含最强的禁止效果[Reich-Zeliger等,JImmunol.(2004)173:6654-6659]。