[发明专利]6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的结晶性溶剂化物

说明书

技术领域

本发明涉及6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的新型结晶性溶剂化物、它们的制备方法和它们的用途，具体地为用于制备药物的用途。

背景技术

6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮作为药学活性化合物是已知的。在WO2007/065916中6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮被描述为游离碱。WO2007/012421、WO2008/077550和WO2009/080335描述了6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮及其盐酸盐的合成，但不含有任何可控的、可重现的结晶操作的证据。所述物质仅通过冷冻干燥得到。

6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮的盐酸(HCl)盐为式(I)化合物：

式(I)化合物还可以其互变异构体形式1-羟基-异喹啉存在且所述互变异构体为本发明的另一个实施方案。

溶剂化物为通过溶剂化作用所形成的化合物，其为溶剂分子与溶质的分子或离子的组合。溶剂化作用为溶质与溶剂的相互作用，其导致溶质物质在溶液中的稳定化作用，借此溶液中的离子被溶剂分子所络合。溶剂起溶解作用。溶剂可为气体、液体或固体。如果溶剂为固体，则气体、液体和固体可被溶解。液体在固体中的实例为例如汞在金中形成汞齐。溶剂化物且尤其是固体溶剂化物可具有不同的且独特的物理性质，例如不同的溶解度特征、不同的热力学稳定性、不同的结晶行为、不同的可过滤性、不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射峰。不同溶剂化物及其多晶型形式的物理性质差异由固体中邻近分子的不同取向和分子间相互作用造成。化合物或溶剂化物的多晶型形式可通过X-射线衍射以及通过其它方法来区别，所述其它方法例如红外光谱或者拉曼光谱。

水合物为含有水的溶剂化物。根据本发明，式(I)的水合物包括式(I)的所有含水溶剂化物，其中水相对于化合物(I)以任意比例存在。

然而，如本领域的技术人员所公认的，已知化学化合物的新型固体溶剂化物的存在不可被预见。结晶相(水合物或溶剂化物)的存在不可被预见。同样，在其中发生结晶得到具体形式的条件，以及多晶型形式和溶剂化物的特性都不可被预知。由于各种多晶型物和溶剂化物的性质如溶解度和稳定性以及因此用于使用和储存的适应性可以改变，所以鉴别多晶型物的存在对于提供具有增强的储存稳定性或可预知的溶解度特征的药物是必要的。

发明内容

本发明的目的是提供6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(化合物(I))的新型固体形式。具体目的是提供化合物(I)的新型结晶性固体形式。具体目的是提供化合物(I)的新型结晶性固体形式，其具有良好的性质特征或者用于制备化合物。具体目的是提供化合物(I)的新型结晶性固体形式，其具有所述的良好性质，其使得化合物(I)用作药物活性化合物更为有利。具体目的是提供化合物(I)的新型结晶性固体形式，对于稳定性、可溶性、加工性、吸湿性、流动性、可过滤性或结晶速度而言，其具有良好的性质。

本发明的目的由下列实施方案来满足。

本发明的实施方案涉及6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的水合物。在一个实施方案中所述水合物为二水合物。

本发明的另一个实施方案涉及6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐二水合物和多晶型物2及其任意混合物。

本发明的另一个实施方案涉及化合物(I)与有机溶剂的溶剂化物，尤其是选自以下的溶剂化物：乙酸甲酯溶剂化物、1,4-二噁烷溶剂化物或乙腈溶剂化物。

在本发明的上下文中，多晶型物、多晶型形式、溶剂化物等总是表示6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的多晶型物、多晶型形式或溶剂化物。在本申请中术语“多晶型物”、“形式”和“相”可互换使用。如在下文所提供的实施例中所概述，得到本发明的无水和无溶剂形式以及水合物和有机溶剂化物。

附图说明

图1-在室温使用CuKα₁辐射以发射模式测量的6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐二水合物的X-射线粉末衍射图(x-轴：衍射角2θ(2θ)[°]；y-轴：相对强度[最高衍射峰的%])。

图2-化合物(I)的二水合物的TGA热分析图。

图3-由于在开始第一吸附循环前在开始时的干燥期，已经转化成相2的作为二水合物相对湿度(25-40℃)的函数的DVS相变和含水量。