[发明专利]包含Wnt 诱因受体的抗癌组合物

说明书

技术领域

本发明涉及利用Wnt诱因受体来抑制参与肿瘤进展的Wnt信号传导的活化的抗癌组合物。

背景技术

肺癌为预后不好且在全世界成为癌-相关死亡的最普遍的原因的癌症。据2009年美国癌症协会（American Cancer Society）统计，在美国发病的新肺癌患者的数量为219440名。虽然外科手术及放射线治疗等标准治疗法在大部分情况下无效（1），但随着对肺癌的分子水平机制的理解有所提高，正在开发崭新而有希望的新治疗法（2）。随着化学治疗法的发达，虽然增加了侵袭性非小细胞肺癌患者的生存率，但对化学疗法的耐药性（chemoresistance）成为治疗失败的主要原因（3）。表皮生长因子受体（EGFR，epithelial growth factor receptor）中的突变活化成为肺腺癌（lung adenocarcinomas）的原因之一，并且向这些肿瘤赋予对作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼（gefitinib）或厄洛替尼（erlotinib）的强的抵抗性（4、5）。很多侵袭性肺癌通过在包含Wnt、K-ras、胞外信号调节激酶（ERK，extracellular signal-regul ated kinase）、Akt及环氧化酶-2的多种癌-相关基因中发生变形，来给出了多种不同的分子机制作用于肺腺癌中的癌症产生的启示（6～8）。

自从20多年前，随着发现Wnt-1作为小鼠哺乳类肿瘤病毒的整合位点（integration site），首次报告了癌中的Wnt信号传导的作用（9）。据很多研究报告，Wnt配体、受体及胞外拮抗剂的表达变化与癌症的发端/进行以及干细胞的自我更新/分化相关（10）。虽然Wnt配体、低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5，low-density lipoprotein receptorre lated protein5）以及LRP6的表达在肺癌中增加，但像抑制Wnt配体来阻断与受体的相互作用的Wnt拮抗剂[例如，WIF-1（Wnt抑制因子（inhibitory factor）-1）]、分泌型卷曲相关蛋白（sFRP，secreted Fri zzled-related proteins）以及DKK（dickkopf蛋白（proteins），表达会减少或者处于非活化的状态（11、12）。因此，对Wnt的单克隆抗体以及siRNA和Wnt拮抗剂的超表达在多种体外及体内肿瘤模型中减少肿瘤的生长。

引起作为核心效应分子的β-连环蛋白的稳定化以及向核的转移的常规的Wnt信号传导机制的活化需要属于LRP超家族（superfamily）的LRP6（13）。为了与Wnt相结合，需要由4个个别的YWTDβ-螺旋桨/EGF-样结构域形成，且将第一域及第二域（E1及E2）配对的LRP6（14-16）。本发明人对作为由LRP6的E1及E2位点构成的新的水溶性Wnt受体的sLRP6E1E2的治疗有用性进行了研究。本发明人对与胞外Wnt配体相结合，且切断配体-受体相互作用的sLRP6E1E2的生物学效果进行了调查。其结果，获得了特定Wnt配体/受体相互作用可具有作为抗癌治疗剂的潜在用途的直接证据。

在本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了其引用。引用的论文及专利文献的所有公开内容作为参照插入于本说明书中，从而更加明确地说明本发明所属技术领域的水平及本发明的内容。

发明内容

要解决的问题

本发明人为了通过有效地抑制肿瘤的发生及生长来开发抗肿瘤活性最大化的基因抗癌治疗组合物而锐意研究努力。其结果，发现了作为新的水溶性Wnt受体的sLRP6E1E2通过与Wnt3a蛋白质的结合来抑制癌中的Wnt信号传导机制，从而抑制癌细胞的生长、增殖及转移，并诱导癌细胞的凋亡的事实，从而完成了本发明。

因此，本发明的目的在于，提供一种癌症预防或治疗用组合物。

本发明的另一个目的在于，提供一种癌症预防或治疗方法。

通过以下发明的详细说明、发明要求保护范围以及附图，来使本发明的其他目的以及优点更加明确。

解决问题的手段

根据本发明的一实施方式，本发明提供一种癌症预防或治疗用组合物，上述组合物包含具有序列表中序列2的氨基酸序列的多肽作为有效成分。

根据本发明的另一个实施方式，本发明提供一种癌症预防或治疗方法，该方法包括以下步骤：将包含具有序列表中序列2的氨基酸序列的多肽的药剂学有效量的组合物给药到对象（subject）。