[发明专利]CB1受体拮抗剂作为角蛋白材料的美白和/或抗褐变剂的用途

说明书

本发明涉及CB1受体拮抗剂在用于皮肤和/或体毛和/或头发的漂白和/或脱色的组合物中的化妆和/或皮肤病学用途。

人的头发与皮肤的颜色取决于许多因素，特别是季节、种族血缘、性别和年龄。其主要由角质形成细胞中黑色素细胞所产生的黑色素的浓度来决定。黑色素细胞是特化细胞，其通过特定的细胞器——黑素体——合成黑色素。这种黑色素合成，或黑色素生成，是α-MSH（α-促黑激素）与其受体MC1R之间相互作用的结果，这种相互作用激活了通过MITF转录因子诱导酪氨酸酶的信号级联放大。

黑色素生成是特别复杂的，并且示意性地包括下列主要步骤：

酪氨酸 → 多巴 → 多巴醌 → 多巴色素 → 黑色素

酪氨酸酶（单酚二羟基苯丙氨酸：氧氧化还原酶/EC 1.14.18.1）是参与该反应序列的必需酶。特别地，它催化酪氨酸的转化反应以获得多巴（二羟基苯丙氨酸）和多巴的转化反应以获得多巴醌。

在表皮中，黑色素细胞包括在表皮黑色素单位中，该表皮黑色素单位包含被大约36个相邻的角质形成细胞包围的黑色素细胞。所有个体在没有光类型区别的情况下对给定皮肤面积具有大致相同数量的黑色素细胞。在色素沉着方面，种族差异并非由于黑色素细胞的数量，而是由于他们的黑素体的性质。黑素体聚集成复合体并具有小尺寸。它们是高度特化的细胞器，其唯一的功能是制造黑色素。它们产生于称为前黑素体的球形囊泡形式的内质网。前黑素体含有无定形的蛋白质底物，但是不含有黑素原性酶。在前黑素体成熟过程中，该无定形底物组织化为沿黑素体纵向轴取向的原纤结构。黑素体的四个发展阶段是有区别的，对应于黑化的强度。黑色素均匀地沉积在黑素体的内部原纤网络上，并且细胞器的不透明度增加直到发生饱和。当黑色素在黑素体中合成时，后者从核周区域移动到黑色素细胞树突的末端。借助于吞噬作用，树突末端被角质形成细胞占据，膜被降解，并且黑素体在角质形成细胞中重新分布。

在他们生命的不同时期，一些人证明在皮肤上，更特别在手上出现了更深和/或更高度着色的瘢点，这使得皮肤呈现不均匀的外观。这些瘢点特别是由于位于皮肤表面的角质形成细胞中的高浓度的黑色素。

为了治疗色素瘢点，非常特别地寻求使用高度有效的无害局部脱色物质。

熊果苷、烟酰胺和曲酸已知作为用于皮肤脱色的药剂。

尽管认为不存在不依赖于α-MSH和MC1R的其它黑色素生成途径，申请人令人惊讶地发现，活化CB1大麻素受体能够刺激黑色素生成，并且CB1大麻素受体拮抗剂具有阻止该受体的天然配体（内源性大麻素）具有黑色素生成刺激效果的性质。换句话说，申请人已经能够证明CB1大麻素受体拮抗剂抑制了这种受体的天然配体的促着色效果。CB1受体拮抗剂由此能够抑制黑色素的生物合成。

该CB1和CB2受体属于G蛋白耦联跨膜受体超家族。该CB1受体通过存在于6号染色体上的CNR1基因编码。内源性大麻素是活性类脂，其已知是这些CB1和CB2受体的配体。主要的内源性大麻素之一是花生四烯酸乙醇胺或AEA（N-花生四烯酰乙醇胺）。AEA的该合成依赖于N-酰基磷脂酰乙醇胺（NAPE）-特异性磷脂酶D（NAPE-PLD）酶，而其降解经通过FAAH（脂肪酸酰胺水解酶）酶的水解反应而发生。甲基花生四烯酸乙醇胺或mAEA（R(+)-花生四烯酰基-1’-羟基-2’-丙基酰胺）是AEA的不可水解的类似物，并且与AEA类似，它是CB1、CB2和TRPV1受体激动剂配体。内源性大麻素进入该细胞是可饱和的和能量依赖性的，并且它经内源性大麻素膜转运蛋白（EMT）而发生。

AEA和与该化合物结合、输送该化合物、合成该化合物并水解该化合物的蛋白质是内源性大麻素系统（ECS）的一部分。已经在人类和小鼠中在大量皮肤和相关结构的细胞类型（如表皮角质形成细胞、真皮肥大细胞、皮脂腺细胞和毛囊的上皮细胞）中识别出内源性大麻素（Maccarrone等人, J Biol Chem, 2003；Dobrosi等人, FASEB J, 2008）。已经表明，ECS的组分控制皮肤细胞的增殖、分化、凋亡和细胞因子产生，这表明该系统在表皮稳态中有作用。此外，在皮肤中激动剂配体如AEA结合到大麻素受体导致炎症过程中的减少，而拮抗剂恶化炎症皮肤发作，如过敏性皮炎类型的病理学病况。